Ett försök med metronomisk lågdos treosulfan, pioglitazon och klaritromycin kontra standardbehandling vid NSCLC (ModuLung)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Förmåga att följa protokoll
• Ålder ≥ 18 år
• Mätbar sjukdom, enligt definition av RECIST v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad (dvs. Steg IIIB är inte kvalificerad för definitiv kemoradioterapi, Steg IV eller återkommande) NSCLC (enligt Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC] iscensättningssystem);
• Sjukdomsprogression under eller efter behandling med en tidigare platinainnehållande regim för lokalt avancerad, inoperabel/inoperabel eller metastaserad NSCLC eller återfall av sjukdom inom 6 månader efter behandling med en platinabaserad adjuvans/neoadjuvant regim
• Högst 2 cytotoxiska kemoterapiregimer
• Patienter som har utvecklats under eller efter behandling med EGFR tyrosinkinashämmare (TKI) i första linjen, eller som är intoleranta mot behandling med erlotinib, gefitinib eller annan EGFR TKI kan inkluderas.
• Patienter som har utvecklats under eller efter, eller som inte tål behandling med crizotinib eller annan ALK-hämmare
• Den sista dosen av tidigare systemisk anti-cancerbehandling måste ha administrerats ≥ 21 dagar före randomisering (≥ 14 dagar för vinorelbin eller andra vinca-alkaloider eller gemcitabin.)
• Den sista dosen av behandlingen med något försöksmedel måste ha avslutats ≥ 28 dagar före randomisering.
• Tidigare strålbehandling är tillåten förutsatt att den återhämtar sig från eventuella toxiska effekter därav och ≥ 7 dagar mellan den sista fraktionen och randomiseringen.
• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande (max 14 dagar före studiebehandling): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor efter provtagning), vita blodkroppar (WBC) antal > 2 500/μL och < 15 000/μL, lymfocytantal ≥ 500/μL, Trombocytantal ≥ 100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor efter provtagning), Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Transfusion eller erytropoetisk behandling är tillåten.
• Leverfunktionstester som uppfyller ett av följande kriterier: aspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN, med normalt alkaliskt fosfatas eller ASAT och ALT ≤ 1,5 × ULN i kombination med alkaliskt fosfatas > 2,5 × ULN; Serumbilirubin ≤ 1,0 × ULN. Patienter med känd Gilberts sjukdom måste ha serumbilirubinnivå ≤ 3 × ULN.
• Protrombintid - International Normalized Ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, utan antikoagulantia. Patienter som får terapeutisk antikoagulering måste ha en stabil dos i minst 1 vecka före randomisering.
• För kvinnliga fertila patienter och manliga patienter med partners i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en mycket effektiv form av preventivmedel (t.ex. kirurgisk sterilisering, en pålitlig barriärmetod, p-piller eller preventivmedelshormon). implantat) och att fortsätta använda det i 6 månader efter den sista dosen av den kombinerade modulariserade behandlingen.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från alla akuta toxiciteter från tidigare behandling, exklusive alopeci.

Exklusions kriterier:

Cancerspecifika uteslutningskriterier

• Kända aktiva eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med en historia av behandlade asymtomatiska CNS-metastaser är berättigade, om de uppfyller alla följande kriterier: Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm av den optiska apparaten. Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
• Historik av intrakraniell blödning
• Pågående behov av dexametason för CNS-sjukdom
• Stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
• Screening av CNS-avbildning ≥ 4 veckor efter avslutad strålbehandling och ≥ 2 veckor efter avslutad behandling med kortikosteroider
• Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression som inte har varit kliniskt stabil i ≥ 2 veckor före randomisering
• Leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta: patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Asymtomatiska metastaserande lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta bör övervägas för lokoregional terapi före inskrivning.
• Hyperkalcemi (Ca > 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver kontinuerlig bisfosfonatbehandling eller denosumab. Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och utan en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade.
• Andra maligniteter än NSCLC inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och behandlade med kurativt resultat

Allmänna uteslutningskriterier

• Anamnes med idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), historia av läkemedelsinducerad pneumonit
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Patienter med aktiv hepatit B eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV är berättigade. Patienter som är positiva för antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
• Betydande okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat, inklusive signifikant leversjukdom
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier eller instabil angina.
• Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim.
• Tuberkulos
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före randomisering
• orala eller intravenösa antibiotika inom 2 veckor före randomisering
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före randomisering eller förväntat behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos
• Tidigare behandling med nivolumab
• Grad ≥ 2 perifer neuropati enligt definitionen av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v4.0 kriterier
• Patienter som genomgår dialys eller kreatininclearance <30 ml per minut, definierat enligt modifiering av kosten i njursjukdomsstudiekriterier (MDRD)
• Patienter med okontrollerad hypertoni (andningsfrekvens kontinuerligt > 140/90 mm Hg)
• Samtidig behandling med annat prövningsmedel eller samtidig anticancerbehandling utanför denna prövning

Uteslutningskriterier relaterade till studieläkemedel

• Hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) 1, QT-förlängning, ventrikulära arytmier, torsade de pointes
• Kreatinin > 1,5 mg/dL
• kronisk hypopotassemi
• HIV-infektion som kräver virostatisk behandling
• tidigare eller nuvarande blåscancer, patienter med riskfaktorer för blåscancer (som exponering för aromatiska aminer eller tunga tobaksrökare), eller makrohematuri av okänt ursprung
• Känd gastrointestinala störningar, inklusive malabsorption eller aktivt magsår, som kan störa oralt intag och absorption av studiemedicinering
• Autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom, systemisk immunsuppression, tidigare behandling med T-cellssamstimulering eller kontrollpunktinriktat medel