Een proef met Metronomische lage dosis treosulfan, pioglitazon en claritromycine versus standaardbehandeling bij NSCLC (ModuLung)

Inclusiecriteria:

• Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
• Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd (d.w.z. stadium IIIB komt niet in aanmerking voor definitieve chemoradiotherapie, stadium IV of recidiverend) NSCLC (volgens het classificatiesysteem Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]);
• Ziekteprogressie tijdens of na behandeling met een eerder platinabevattend regime voor lokaal gevorderde, niet-reseceerbare/inoperabele of gemetastaseerde NSCLC of recidief van de ziekte binnen 6 maanden na behandeling met een op platina gebaseerd adjuvans/neoadjuvans-regime
• Niet meer dan 2 cytotoxische chemotherapieregimes
• Patiënten bij wie progressie is opgetreden tijdens of na behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) in de eerste lijn, of die intolerant zijn voor behandeling met erlotinib, gefitinib of een andere EGFR-TKI, kunnen worden opgenomen.
• Patiënten bij wie progressie is opgetreden tijdens of na behandeling met crizotinib of een andere ALK-remmer, of die intolerant zijn voor behandeling met crizotinib of een andere ALK-remmer
• De laatste dosis van eerdere systemische antikankertherapie moet ≥ 21 dagen vóór randomisatie zijn toegediend (≥ 14 dagen voor vinorelbine of andere vinca-alkaloïden of gemcitabine).
• De laatste behandelingsdosis met een onderzoeksmiddel moet ≥ 28 dagen vóór randomisatie zijn beëindigd.
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan ​​mits herstel van eventuele toxische effecten daarvan en ≥ 7 dagen tussen de laatste fractie en randomisatie.
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door het volgende (max 14 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/μl (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken na monstername), witte bloedcellen (WBC) aantal > 2.500/μl en < 15.000/μl, aantal lymfocyten ≥ 500/μl, aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (zonder transfusie binnen 2 weken na monstername), hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Transfusie of erytropoëtische behandeling is toegestaan.
• Leverfunctietesten die voldoen aan een van de volgende criteria: aspartaattransaminase (AST) of alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN, met normale alkalische fosfatase of AST en ALAT ≤ 1,5 × ULN in combinatie met alkalische fosfatase > 2,5 × ULN; Serumbilirubine ≤ 1,0 × ULN. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert moeten een serumbilirubinespiegel hebben van ≤ 3 × ULN.
• Protrombinetijd - International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, zonder anticoagulantia. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis hebben.
• Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken (bijv. chirurgische sterilisatie, een betrouwbare barrièremethode, anticonceptiepillen of anticonceptiehormoon implantaten) en het gebruik ervan voortzetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de gecombineerde modulaire behandeling.
• Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute toxiciteiten van eerdere therapieën, met uitzondering van alopecia.

Uitsluitingscriteria:

Kankerspecifieke uitsluitingscriteria

• Bekende actieve of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen: Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat. Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
• Geschiedenis van intracraniële bloeding
• Voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte
• Stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Screening Beeldvorming van het CZS ≥ 4 weken sinds voltooiing van radiotherapie en ≥ 2 weken sinds stopzetting van corticosteroïden
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie die niet klinisch stabiel is gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn: patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Asymptomatische gemetastaseerde laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken, moeten vóór inschrijving worden overwogen voor locoregionale therapie.
• Hypercalciëmie (Ca > 1,5 mmol/L geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continue bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is. Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en zonder een voorgeschiedenis van klinisch significante hypercalciëmie, komen in aanmerking.
• Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met curatieve uitkomst

Algemene uitsluitingscriteria

• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis
• Serumalbumine < 2,5 g/dL
• Patiënten met actieve hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of verdwenen HBV komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden, waaronder significante leverziekte
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals een hartinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.
• Bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%. Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen.
• Tuberculose
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of verwachte noodzaak voor een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose
• Voorafgaande behandeling met nivolumab
• Graad ≥ 2 perifere neuropathie zoals gedefinieerd door de criteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v4.0
• Patiënten die dialyse ondergaan of creatinineklaring <30 ml per minuut, gedefinieerd volgens Modification of Diet in Renal Disease Study Criteria (MDRD)
• Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (ademhalingsfrequentie continu > 140/90 mm Hg)
• Gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of gelijktijdige behandeling tegen kanker buiten deze studie om

Uitsluitingscriteria met betrekking tot onderzoeksgeneesmiddelen

• Hartfalen > New York Heart Association (NYHA) 1, QT-verlenging, ventriculaire aritmieën, torsade de pointes
• Creatinine > 1,5 mg/dL
• chronische hypokaliemie
• HIV-infectie die virostatische therapie vereist
• vroegere of huidige blaaskanker, patiënten met risicofactoren voor blaaskanker (zoals blootstelling aan aromatische amines of zware tabaksrokers), of macrohematurie van onbekende oorsprong
• Bekende gastro-intestinale stoornis, waaronder malabsorptie of actieve maagzweer, die de orale inname en absorptie van onderzoeksmedicatie kan verstoren
• Auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, systemische immunosuppressie, eerdere therapie met T-cel costimulatie of checkpoint gericht middel