Un ensayo con dosis bajas de treosulfán metronómico, pioglitazona y claritromicina versus tratamiento estándar en NSCLC (ModuLung)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Capacidad para cumplir con el protocolo.
• Edad ≥ 18 años
• Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• CPCNP localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente (es decir, estadio IIIB no elegible para quimiorradioterapia definitiva, estadio IV o recurrente) (según el sistema de estadificación Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]);
• Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con un régimen previo que contiene platino para NSCLC localmente avanzado, no resecable/inoperable o metastásico o recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses de tratamiento con un régimen adyuvante/neoadyuvante basado en platino
• No más de 2 regímenes de quimioterapia citotóxica
• Se pueden incluir pacientes que han progresado durante o después del tratamiento con inhibidor de tirosina quinasa (TKI) de EGFR en primera línea, o que son intolerantes al tratamiento con erlotinib, gefitinib u otro TKI de EGFR.
• Pacientes que han progresado durante o después, o que no toleran el tratamiento con crizotinib u otro inhibidor de ALK
• La última dosis de terapia anticancerosa sistémica anterior debe haberse administrado ≥ 21 días antes de la aleatorización (≥ 14 días para vinorelbina u otros alcaloides de la vinca o gemcitabina).
• La última dosis de tratamiento con cualquier agente en investigación debe haber terminado ≥ 28 días antes de la aleatorización.
• Se permite la radioterapia previa siempre que se recupere de cualquier efecto tóxico de la misma y ≥ 7 días entre la última fracción y la aleatorización.
• Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por lo siguiente (máximo 14 días antes del tratamiento del estudio): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores al muestreo), glóbulos blancos (WBC) recuentos > 2500/μL y < 15 000/μL, recuento de linfocitos ≥ 500/μL, recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores al muestreo), hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Se permite la transfusión o el tratamiento eritropoyético.
• Pruebas de función hepática que cumplan uno de los siguientes criterios: aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN, con fosfatasa alcalina normal o AST y ALT ≤ 1,5 × ULN junto con fosfatasa alcalina > 2,5 × ULN; Bilirrubina sérica ≤ 1,0 × LSN. Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida deben tener un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.
• Tiempo de protrombina - Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sin anticoagulantes. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable durante al menos 1 semana antes de la aleatorización.
• Para pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o pareja) para usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (p. ej., esterilización quirúrgica, un método de barrera confiable, píldoras anticonceptivas o hormona anticonceptiva). implantes) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento modular combinado.
• Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas de la terapia anterior, excepto la alopecia.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión específicos del cáncer

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas conocidas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, si cumplen con todos los siguientes criterios: Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico. Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
• Historia de hemorragia intracraneal
• Requerimiento continuo de dexametasona para enfermedad del SNC
• Radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
• Cribado por imágenes del SNC ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y ≥ 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada que no ha sido clínicamente estable durante ≥ 2 semanas antes de la aleatorización
• Enfermedad leptomeníngea
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Dolor relacionado con el tumor no controlado: los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente cause déficits funcionales o dolor intratable deben considerarse para terapia locorregional antes de la inscripción.
• Hipercalcemia (Ca > 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere terapia continua con bisfosfonatos o denosumab. Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y sin antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles.
• Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con resultado curativo

Criterios generales de exclusión

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), antecedentes de neumonitis inducida por fármacos
• Albúmina sérica < 2,5 g/dL
• Pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa. Son elegibles los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o VHB resuelto. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa
• Enfermedad cardiovascular significativa, como infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 40%. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50% deben estar en un régimen médico estable.
• Tuberculosis
• Infecciones graves en las 4 semanas anteriores a la aleatorización
• antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas previas a la aleatorización
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o necesidad esperada de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico
• Tratamiento previo con nivolumab
• Neuropatía periférica de grado ≥ 2 según la definición de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC AE) v4.0 criterios
• Pacientes sometidos a diálisis o aclaramiento de creatinina <30 ml por minuto, definido según los Criterios de Modificación de la Dieta en el Estudio de la Enfermedad Renal (MDRD)
• Pacientes con hipertensión no controlada (Frecuencia respiratoria continua > 140/90 mm Hg)
• Tratamiento simultáneo con otro agente en investigación o tratamiento anticancerígeno simultáneo fuera de este ensayo

Criterios de exclusión relacionados con los medicamentos del estudio

• Insuficiencia cardíaca > New York Heart Association (NYHA) 1, prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares, torsade de pointes
• Creatinina > 1,5 mg/dL
• hipopotasemia crónica
• Infección por VIH que requiere terapia virostática
• cáncer de vejiga pasado o actual, pacientes con factores de riesgo de cáncer de vejiga (como exposición a aminas aromáticas o fumadores empedernidos de tabaco) o macrohematuria de origen desconocido
• Trastorno gastrointestinal conocido, que incluye malabsorción o úlcera gástrica activa, que podría interferir con la ingesta oral y la absorción del medicamento del estudio.
• Enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, inmunosupresión sistémica, terapia previa con coestimulación de células T o agente dirigido al punto de control