Uno studio con metronomic treosulfan a basso dosaggio, pioglitazone e claritromicina rispetto al trattamento standard nel NSCLC (ModuLung)

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Capacità di rispettare il protocollo
• Età ≥ 18 anni
• Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• NSCLC confermato istologicamente o citologicamente localmente avanzato o metastatico (cioè stadio IIIB non idoneo per chemioradioterapia definitiva, stadio IV o ricorrente) (secondo il sistema di stadiazione dell'Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]);
• Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un precedente regime contenente platino per NSCLC localmente avanzato, non resecabile/inoperabile o metastatico o recidiva della malattia entro 6 mesi dal trattamento con un regime adiuvante/neoadiuvante a base di platino
• Non più di 2 regimi chemioterapici citotossici
• Possono essere inclusi i pazienti che sono progrediti durante o dopo il trattamento con l'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR in prima linea o che sono intolleranti al trattamento con erlotinib, gefitinib o un altro TKI dell'EGFR.
• Pazienti che sono progrediti durante o dopo o che sono intolleranti al trattamento con crizotinib o un altro inibitore di ALK
• L'ultima dose della precedente terapia antitumorale sistemica deve essere stata somministrata ≥ 21 giorni prima della randomizzazione (≥ 14 giorni per vinorelbina o altri alcaloidi della vinca o gemcitabina).
• L'ultima dose di trattamento con qualsiasi agente sperimentale deve essere terminata ≥ 28 giorni prima della randomizzazione.
• È consentita una precedente radioterapia a condizione che il recupero da eventuali effetti tossici della stessa e ≥ 7 giorni tra l'ultima frazione e la randomizzazione.
• Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita da quanto segue (massimo 14 giorni prima del trattamento in studio): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal campionamento), globuli bianchi (WBC) conta > 2.500/μL e < 15.000/μL, conta linfocitaria ≥ 500/μL, conta piastrinica ≥ 100.000/μL (senza trasfusione entro 2 settimane dal prelievo), emoglobina ≥ 9,0 g/dL. È consentita la trasfusione o il trattamento eritropoietico.
• Test di funzionalità epatica che soddisfano uno dei seguenti criteri: Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN, con fosfatasi alcalina normale o AST e ALT ≤ 1,5 × ULN in combinazione con fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN; Bilirubina sierica ≤ 1,0 × ULN. I pazienti con malattia di Gilbert nota devono avere un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN.
• Tempo di protrombina - Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, senza anticoagulanti. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono mantenere una dose stabile per almeno 1 settimana prima della randomizzazione.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (dalla paziente e/o dal partner) di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (ad es. sterilizzazione chirurgica, un metodo di barriera affidabile, pillole anticoncezionali o ormone contraccettivo impianti) e di continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento combinato modulare.
• I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute della terapia precedente, esclusa l'alopecia.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione specifici per il cancro

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate note. I pazienti con una storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate sono idonei, se soddisfano tutti i seguenti criteri: Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dell'apparato ottico. Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
• Storia di emorragia intracranica
• Requisito continuo di desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale
• Radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Screening per immagini del sistema nervoso centrale ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia e ≥ 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata che non è stata clinicamente stabile per ≥ 2 settimane prima della randomizzazione
• Malattia leptomeningea
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
• Dolore incontrollato correlato al tumore: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale prima dell'arruolamento.
• Ipercalcemia (Ca > 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede una terapia continua con bifosfonati o denosumab. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificatamente per prevenire eventi scheletrici e senza una storia di ipercalcemia clinicamente significativa.
• Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo

Criteri generali di esclusione

• Storia di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), storia di polmonite indotta da farmaci
• Albumina sierica < 2,5 g/dL
• Pazienti con epatite B attiva o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o HBV risolta sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una malattia epatica significativa
• Malattie cardiovascolari significative, come infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40%. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile.
• Tubercolosi
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione
• antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della randomizzazione
• Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi
• Precedente trattamento con nivolumab
• Neuropatia periferica di grado ≥ 2 come definita dai criteri Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v4.0 del National Cancer Institute
• Pazienti sottoposti a dialisi o con clearance della creatinina <30 ml al minuto, definita in base ai Criteri di modifica della dieta nei criteri di studio delle malattie renali (MDRD)
• Pazienti con ipertensione incontrollata (frequenza respiratoria continua > 140/90 mm Hg)
• Trattamento simultaneo con un altro agente sperimentale o trattamento antitumorale simultaneo al di fuori di questo studio

Criteri di esclusione relativi ai farmaci in studio

• Insufficienza cardiaca > New York Heart Association (NYHA) 1, prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari, torsioni di punta
• Creatinina > 1,5 mg/dL
• ipopotassiemia cronica
• Infezione da HIV che richiede terapia virostatica
• carcinoma della vescica pregresso o in atto, pazienti con fattori di rischio per il carcinoma della vescica (come esposizione ad amine aromatiche o forti fumatori di tabacco) o macroematuria di origine sconosciuta
• Disturbo gastrointestinale noto, incluso malassorbimento o ulcera gastrica attiva, che potrebbe interferire con l'assunzione orale e l'assorbimento del farmaco in studio
• Malattia autoimmune, malattia polmonare interstiziale sintomatica, immunosoppressione sistemica, precedente terapia con costimolazione delle cellule T o agente mirato al checkpoint