Un essai avec Metronomic à faible dose de tréosulfan, de pioglitazone et de clarithromycine par rapport au traitement standard dans le NSCLC (ModuLung)

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Capacité à respecter le protocole
• Âge ≥ 18 ans
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• CBNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé ou métastatique (c.-à-d. stade IIIB non éligible à une chimioradiothérapie définitive, stade IV ou récurrent) CNPC (selon le système de stadification de l'Union internationale contre le cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]) ;
• Progression de la maladie pendant ou après un traitement avec un traitement antérieur contenant du platine pour un CPNPC localement avancé, non résécable/inopérable ou métastatique ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement avec un traitement adjuvant/néoadjuvant à base de platine
• Pas plus de 2 schémas de chimiothérapie cytotoxique
• Les patients qui ont progressé pendant ou après le traitement par l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR en première intention, ou qui sont intolérants au traitement par l'erlotinib, le géfitinib ou un autre TKI de l'EGFR peuvent être inclus.
• Patients ayant progressé pendant ou après , ou intolérants au traitement par crizotinib ou un autre inhibiteur de l'ALK
• La dernière dose de traitement anticancéreux systémique antérieur doit avoir été administrée ≥ 21 jours avant la randomisation (≥ 14 jours pour la vinorelbine ou d'autres alcaloïdes de la pervenche ou la gemcitabine.)
• La dernière dose de traitement avec tout agent expérimental doit avoir pris fin ≥ 28 jours avant la randomisation.
• Une radiothérapie antérieure est autorisée à condition de récupérer de tout effet toxique de celle-ci et ≥ 7 jours entre la dernière fraction et la randomisation.
• Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les éléments suivants (max 14 jours avant le traitement de l'étude) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant l'échantillonnage), globules blancs (WBC) numération > 2 500/μL et < 15 000/μL, numération lymphocytaire ≥ 500/μL, numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le prélèvement), hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Le traitement transfusionnel ou érythropoïétique est autorisé.
• Tests de la fonction hépatique répondant à l'un des critères suivants : Aspartate Transaminase (AST) ou Alanine Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, avec phosphatase alcaline normale ou AST et ALT ≤ 1,5 × LSN en association avec une phosphatase alcaline > 2,5 × LSN ; Bilirubine sérique ≤ 1,0 × LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue doivent avoir un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN.
• Temps de prothrombine - Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, sans anticoagulants. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable pendant au moins 1 semaine avant la randomisation.
• Pour les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, accord (par le patient et/ou le partenaire) pour utiliser une forme de contraception hautement efficace (par exemple, la stérilisation chirurgicale, une méthode de barrière fiable, la pilule contraceptive ou l'hormone contraceptive implants) et de poursuivre son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose du traitement modularisé combiné.
• Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës d'un traitement antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion spécifiques au cancer

• Métastases du système nerveux central (SNC) actives ou non traitées connues. Les patients ayant des antécédents de métastases asymptomatiques du SNC traitées sont éligibles s'ils répondent à tous les critères suivants : aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle, du cervelet ou dans les 10 ans mm de l'appareil optique. Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé sur le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé sur le SNC et l'étude radiographique de dépistage
• Antécédents d'hémorragie intracrânienne
• Besoin continu de dexaméthasone pour les maladies du SNC
• Radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
• Dépistage Imagerie du SNC ≥ 4 semaines depuis la fin de la radiothérapie et ≥ 2 semaines depuis l'arrêt des corticostéroïdes
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée qui n'a pas été cliniquement stable pendant ≥ 2 semaines avant la randomisation
• Maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée : les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude. Les lésions symptomatiques justiciables d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires doivent être envisagées pour un traitement loco-régional avant le recrutement.
• Hypercalcémie (Ca > 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant un traitement continu par bisphosphonates ou dénosumab. Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et sans antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.
• Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif

Critères généraux d'exclusion

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), antécédents de pneumonie d'origine médicamenteuse
• Albumine sérique < 2,5 g/dL
• Les patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C active. Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus par le VHB sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Maladie concomitante importante non contrôlée pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'un infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 40 %. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable.
• Tuberculose
• Infections graves dans les 4 semaines précédant la randomisation
• antibiotiques oraux ou intraveineux dans les 2 semaines précédant la randomisation
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou besoin prévu d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic
• Traitement antérieur par nivolumab
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 telle que définie par les critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTC AE) v4.0
• Patients sous dialyse ou dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml par minute, définie selon les critères de l'étude sur la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD)
• Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (Fréquence respiratoire continue > 140/90 mm Hg)
• Traitement simultané avec un autre agent expérimental ou traitement anticancéreux simultané en dehors de cet essai

Critères d'exclusion liés aux médicaments à l'étude

• Insuffisance cardiaque > New York Heart Association (NYHA) 1, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, torsades de pointes
• Créatinine > 1,5 mg/dL
• hypokaliémie chronique
• Infection par le VIH nécessitant un traitement virostatique
• cancer de la vessie passé ou actuel, patients présentant des facteurs de risque de cancer de la vessie (tels que l'exposition aux amines aromatiques ou les gros fumeurs de tabac) ou une macrohématurie d'origine inconnue
• Trouble gastro-intestinal connu, y compris malabsorption ou ulcère gastrique actif, pouvant interférer avec la prise orale et l'absorption du médicament à l'étude
• Maladie auto-immune, maladie pulmonaire interstitielle symptomatique, immunosuppression systémique, traitement antérieur par costimulation des lymphocytes T ou agent ciblé par point de contrôle