Próba z zastosowaniem metronomicznych niskich dawek treosulfanu, pioglitazonu i klarytromycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem NSCLC (ModuLung)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu
• Wiek ≥ 18 lat
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (tj. stopień IIIB niekwalifikujący się do ostatecznej chemioradioterapii, stopień IV lub nawracający) (zgodnie z systemem klasyfikacji Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer [UICC/AJCC]);
• Progresja choroby w trakcie lub po leczeniu wcześniejszym schematem zawierającym platynę miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego/nieoperacyjnego lub przerzutowego NSCLC lub nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od leczenia schematem uzupełniającym/neoadiuwantowym opartym na platynie
• Nie więcej niż 2 schematy chemioterapii cytotoksycznej
• Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR w pierwszej linii lub którzy nie tolerują leczenia erlotynibem, gefitynibem lub innym TKI EGFR, mogą zostać włączeni do badania.
• Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu kryzotynibem lub innym inhibitorem ALK lub którzy nie tolerują leczenia kryzotynibem
• Ostatnia dawka wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej musiała zostać podana ≥ 21 dni przed randomizacją (≥ 14 dni w przypadku winorelbiny lub innych alkaloidów Vinca lub gemcytabiny).
• Ostatnia dawka leczenia jakimkolwiek badanym lekiem musiała zakończyć się ≥ 28 dni przed randomizacją.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia pod warunkiem wyleczenia jej skutków toksycznych i ≥ 7 dni między ostatnią frakcją a randomizacją.
• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów docelowych, określone przez (maks. 14 dni przed leczeniem w ramach badania): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl (bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki), Białe krwinki (WBC) > 2500/μl i < 15 000/μl, liczba limfocytów ≥ 500/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki), hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Dozwolona jest transfuzja lub leczenie erytropoetyczne.
• Testy czynności wątroby spełniające jedno z następujących kryteriów: Transaminaza asparaginianowa (AST) lub transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN, z prawidłową fosfatazą alkaliczną lub AspAT i AlAT ≤ 1,5 × GGN w połączeniu z fosfatazą alkaliczną > 2,5 × GGN; Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,0 × GGN. Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta muszą mieć stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 × GGN.
• Czas protrombinowy – międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, bez leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed randomizacją.
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji (np. chirurgicznej sterylizacji, niezawodnej metody mechanicznej, tabletek antykoncepcyjnych lub hormonu antykoncepcyjnego) implanty) i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki złożonego leczenia modułowego.
• Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich ostrych toksycznościach z poprzedniej terapii, z wyłączeniem łysienia.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia specyficzne dla raka

• Znane czynne lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z leczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria: brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w ciągu 10 mm aparatu optycznego. Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
• Historia krwotoku śródczaszkowego
• Ciągłe zapotrzebowanie na deksametazon w chorobie OUN
• Promieniowanie stereotaktyczne lub promieniowanie całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
• Badanie przesiewowe OUN ≥ 4 tyg. od zakończenia radioterapii i ≥ 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego, który nie był stabilny klinicznie przez ≥ 2 tygodnie przed randomizacją
• Choroba leptomeningalna
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem: pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból, należy rozważyć przed włączeniem do terapii miejscowo-regionalnej.
• Hiperkalcemia (Ca > 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca ciągłego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i bez klinicznie istotnej hiperkalcemii w wywiadzie.
• Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i leczonych z wynikiem wyleczenia

Ogólne kryteria wykluczenia

• Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), historia polekowego zapalenia płuc
• Albumina w surowicy < 2,5 g/dl
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Istotna niekontrolowana współistniejąca choroba, która może wpływać na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotna choroba wątroby
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna.
• Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%. Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą być na stabilnym schemacie leczenia.
• Gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
• doustne lub dożylne antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub spodziewana potrzeba przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy
• Wcześniejsze leczenie niwolumabem
• Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTC AE) v4.0
• Pacjenci poddawani dializie lub klirens kreatyniny <30 ml na minutę, zdefiniowany zgodnie z modyfikacją diety w kryteriach badań nad chorobami nerek (MDRD)
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (częstość oddechów w sposób ciągły > 140/90 mm Hg)
• Jednoczesne leczenie innym badanym lekiem lub jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe poza tym badaniem

Kryteria wykluczenia związane z badanymi lekami

• Niewydolność serca > New York Heart Association (NYHA) 1, wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, torsade de pointes
• Kreatynina > 1,5 mg/dl
• przewlekła hipopotasemia
• Zakażenie wirusem HIV wymagające terapii wirusostatycznej
• przebyty lub obecny rak pęcherza moczowego, pacjenci z czynnikami ryzyka raka pęcherza moczowego (takimi jak ekspozycja na aminy aromatyczne lub nałogowi palacze tytoniu) lub makrohematuria nieznanego pochodzenia
• Znane zaburzenie żołądkowo-jelitowe, w tym zespół złego wchłaniania lub czynny wrzód żołądka, które mogą zakłócać doustne przyjmowanie i wchłanianie badanego leku
• Choroba autoimmunologiczna, objawowa śródmiąższowa choroba płuc, ogólnoustrojowa immunosupresja, wcześniejsza terapia kostymulacją limfocytów T lub lekiem ukierunkowanym na punkt kontrolny