DIdiagnostiikka, rasvahapot ja D-vitamiini SCA:ssa (DIFAD-SCA)

Tausta:

Äkillinen sydänkuolema (SCD), jota kutsutaan myös äkiksi sydänpysähdykseksi (SCA), muodostaa noin 15 prosenttia kokonaiskuolleisuudesta teollisuusmaissa. Euroopassa sairaalan ulkopuolisten ensiapupalvelujen (EMS) äkillisen sydämenpysähdyksen (SCA) ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 81,6/100 000 henkilötyövuotta, joista 52,5 prosentilla oletetaan olevan sydänsyy [1]. Sepelvaltimotauti (CAD) on yleisin sydänsairaus, joka liittyy sairaalan ulkopuoliseen sydänpysähdykseen (OHCA) [2]. SCD on CAD:n ensimmäinen oire 15 prosentilla CAD-potilaista [3]. Lisäksi se on myös yleisin kuolinmekanismi potilailla, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, ja se muodostaa 40-50 prosenttia CAD-kuolleisuudesta [4]. Terveisiin koehenkilöihin verrattuna SCD:n ilmaantuvuus on 6-10 kertaa suurempi kliinisesti tunnistetun sydänsairauden yhteydessä [5], ja kardiomyopatiat ovat toiseksi suurin SCD:n syy [6]. EMS:n tarjoamasta varhaisesta edenneestä kardiopulmonaalisesta elvytyksestä huolimatta kuolleisuus on edelleen korkea [1]. SCA:n dramaattisten seurausten vuoksi patofysiologisten mekanismien ymmärtäminen ja etiologian varhainen tunnistaminen on olennaista tuloksen parantamiseksi.

VF:n aiheuttama SCA voi olla oire akuutista sydänlihasiskemiasta tai se voi olla seurausta aikaisemman sydäninfarktin (MI) aiheuttamasta arpeutumisesta. Sydämen troponiini (c-Tn) on yleisimmin käytetty biomarkkeri akuutin sydäninfarktin (AMI) diagnosoinnissa [7]. Vaikka AMI-tauti voidaan havaita aikaisemmin ottamalla käyttöön korkean herkkyyden (hs)-cTn-määritykset, troponiinin sokkojakso on edelleen olemassa hyvin varhain oireiden alkamisen jälkeen [8, 9], jolloin on tarpeen ottaa sarja verinäytteitä diagnosoimiseksi tai sulje pois AMI [7, 9]. Lisäksi kohonneiden hs-cTn-tasojen spesifisyyteen liittyy haasteita [10, 11]. Siksi hs-cTn:n mittaus yhdellä verikokeella ambulanssissa tai vastaanotolla ei välttämättä anna riittävästi tietoa AMI:n diagnosoimiseksi OHCA-potilailla.

Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kopeptiinin diagnostinen arvo kasvaa, kun se lisätään tavanomaiseen cTn:ään tai hs-cTn:ään AMI:n varhaisessa havaitsemisessa [12, 13]. Kopeptiinitasot saavuttavat huippunsa aikaisin (0–1 h) oireiden alkamisen jälkeen ja ne ovat nousseet jo ensimmäisen lääketieteellisen kontaktin yhteydessä ambulanssissa MI-potilailla [8]. Kopeptiini, jota käytetään yhdessä hs-cTn:n kanssa, voi siksi parantaa AMI-diagnoosia hyvin varhaisilla esiintyjillä ja auttaa erottamaan SCD:n taustalla olevan syyn.

Kopeptiinin on myös osoitettu olevan riippumaton MI:n jälkeisten haittatapahtumien ennustaja [14] ja sen on osoitettu liittyvän lopputulokseen OHCA:n jälkeen [15, 16]. Vähemmän tiedetään troponiinien ennustearvosta potilailla, jotka kokevat sydämenpysähdyksen (CA). Korkeammat hs-cTnT-arvot ovat nähtävissä yhden vuoden eloonjääneillä verrattuna OHCA:sta selviytyneisiin, vaikka niiden ei ole osoitettu olevan riippumaton 12 kuukauden eloonjäämisen ennustaja [10]. Tutkimuksessamme tavoitteena on arvioida hs-cTnT:n ja kopeptiinin diagnostista ja prognostista hyötyä SCA-potilailla.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski saada kammiorytmihäiriöitä ja sydämen vajaatoimintaa. B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) ja N-terminaalisen proBNP:n (NT-proBNP) on osoitettu olevan hyödyllisiä diagnostisia työkaluja sekä kroonisen että akuutin sydämen vajaatoiminnan poissulkemiseksi [17]. Natriureettisten peptidien luonnollisesta kulusta SCA-tapahtuman aikana tiedetään vähän, mutta BNP:n on osoitettu olevan riippumaton ennustaja pitkäaikaiselle kuolleisuudesta [18] sekä eloonjäämisestä sairaalasta kotiutumiseen sydänperäisen OHCA:n jälkeen [19]. BNP:n tai NT-proBNP:n ja lyhyt- ja pitkäaikaisen kuolemanriskin välillä on myös hyvin dokumentoitu yhteys potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti (ACS) [20, 21]. Tutkimuksessamme aiomme tutkia OHCA:n aikana tai välittömästi sen jälkeen otetun NT-proBNP:n diagnostista ja prognostista hyötyä.

Kokonaiseloonjäämisaste OHCA:n jälkeen on alhainen. Jopa onnistuneesti elvytetyillä potilailla, jotka on otettu teho-osastolle (ICU), ennuste on edelleen huono. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet elvytetyillä OHCA-potilailla veren hyytymisen merkittävän aktivoitumisen ja samanaikaisesti endogeenisen fibrinolyyttisen järjestelmän riittämättömän aktivoitumisen [22-25]. Suonensisäinen hyytyminen ja "ei takaisinvirtausta" mikroverisuonissa muodostavat esteen onnistuneelle elimen perfuusiolle ja voivat vaikuttaa lopputulokseen sydänpysähdyspotilailla [26]. CA:n patofysiologisten mekanismien ymmärtäminen on tärkeää hoidon ohjaamiseksi ja tulosten parantamiseksi. Plasman trombiini-antitrombiini (TAT) komplekseja, fibriinimonomeerejä (FM) ja D-dimeeriä käytetään aktivoituneen veren hyytymisen spesifisinä markkereina. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet merkittävästi kohonneita TAT-tasoja potilailla, joilla on ei-traumaattinen OHCA [22, 23]. Pääsy TAT:n on myös osoitettu olevan käyttökelpoinen prognostinen markkeri elvytetyillä OHCA-potilailla, ja se liittyy itsenäisesti eloonjäämiseen CA:sta elvytyksen jälkeen [24]. D-dimeeritasojen on havaittu nousevan CA:n ja CPR:n jälkeen [22, 27]. Näin ollen Adrie et ai. [28] osoitti korkeita D-dimeerin saantitasoja kaikilla OHCA-potilailla. Lisäksi Szymanski et ai. [29] ilmoittivat, että korkeammat D-dimeeripitoisuudet ottaessa ovat vahva ja riippumaton OHCA-potilaiden kuolleisuuden ennustaja. Tutkimuksessamme aiomme tutkia veren hyytymisen aktivaatiota, mukaan lukien sekä ulkoiset että sisäiset hyytymisreitit, SCA:n aikana ja välittömästi sen jälkeen tulosten suhteen.

Useimmat tähän mennessä tehdyt interventiot eivät vaikuta suoraan ohimeneviin patofysiologisiin tapahtumiin, jotka aiheuttavat mahdollisesti kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä. Sen sijaan he yrittävät muuttaa ja estää perussairauksia, kuten CAD. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että kalaöljyt suojaavat iskemian aiheuttamalta VF:ltä [30]. Näitä tietoja tukee Physicians' Health Study [31], joka on prospektiivinen tutkimus, johon osallistui 20 551 miestä, jotka olivat iältään 40–84-vuotiaita ja joilla ei ollut lähtötilanteessa sydän- ja verisuonisairauksia, ja seurantajakso on 11 vuotta. Verrattuna kalan nauttimiseen harvemmin kuin kerran kuukaudessa, kalan syöminen vähintään kerran viikossa liittyi pienempään SCD-riskiin (RR 0,48). Samassa tutkimuksessa sydäninfarktin, ei-äkillisen sydänkuoleman tai sydän- ja verisuoniperäisen kokonaiskuolleisuuden riski ei vähentynyt, ja kalojen suojaavan vaikutuksen oletettiin johtuvan kuolemaan johtavien kammiorytmihäiriöiden vähenemisestä. On oletettu, että pienempi SCD-riski korkeammalla kalansyöntillä saattaa liittyä kaloissa esiintyviin pitkäketjuisiin n-3 monityydyttymättömiin rasvahappoihin (PUFA) EPA ja DHA. Tämän hypoteesin kanssa ovat sopusoinnussa lääkärien terveystutkimuksen [31] havainnot, joiden mukaan SCD:n riski oli merkittävästi pienempi henkilöillä, joiden veren n-3 FA-tasot olivat korkeimmat, verrattuna alimpaan kvartiiliin. Samaa kalaöljyjen mahdollista vaikutusta SCD:tä vastaan ​​havainnollistettiin satunnaistetussa, avoimessa kontrolloidussa GISSI-ehkäisytutkimuksessa [32]. Äskettäin sydäninfarktin saaneilla potilailla, jotka saivat n-3 FA-lisäravinteita, oli merkitsevästi pienempi esiintyvyys kuoleman sekä ei-fataalin infarktin ja ei-fataalin aivohalvauksen yhdistetyssä päätetapahtumassa 42 kuukauden kohdalla (12,6 vs. 13,9 %). Riskitekijöiden mukautuksen jälkeen kaikki havaittu hyöty johtui 20 %:n pienenemisestä kuolinriskissä, mikä johtui pääasiassa SCD:n vähenemisestä. Tutkimus, jossa 200 potilasta oli suojattu ICD:llä (implantoitava sydändefibrillaattori) kammiotakykardian (VT) tai VF-jakson jälkeen, ei kuitenkaan osoittanut näiden rytmihäiriöiden uusiutumisen vähenemistä EPA/DHA-lisän jälkeen. Tuossa tutkimuksessa havaittiin itse asiassa suuntaus VT/VF:n yleisempään esiintyvyyteen potilailla, jotka oli satunnaistettu EPA/DHA-substituutioon [33]. Tässä asetelmassa VF:n muodostumisen taustalla oleva mekanismi ei kuitenkaan ehkä ole iskeeminen.

Tarkkaa mekanismia, jolla FA:t voivat suojata vakavilta sydämen rytmihäiriöiltä, ​​ei tunneta. Ne ovat tärkeitä solukalvojen ainesosia ja voivat vaikuttaa useisiin sähköfysiologisiin ominaisuuksiin, kuten lepopotentiaaliin, toimintapotentiaaliin, repolarisaatioon ja tulenkestävään ajanjaksoon. Muutokset solujen kalsiumpitoisuudessa voivat vaikuttaa merkittävästi muutoksiin sekä impulssin muodostuksessa että impulssin johtumisessa sydänlihassoluissa. N-3-rasvahappojen liittämisen solukalvoon on osoitettu vaikuttavan kalvon juoksevuuteen, mikä puolestaan ​​voi vaikuttaa kalsiumin sisäänpääsyyn tai poistoon. Vaihtoehtoinen mekanismi voivat olla muutokset, jotka n-3 FA:t aiheuttavat eikosanoidien sydänlihastuotantoon. Erityisesti tromboksaani A2:n (TXA2) tuotannon estämisellä on todennäköisesti merkittävää patofysiologista hyötyä, koska TXA2:n on osoitettu olevan osallisena sydänlihaksen iskemiassa ja rytmihäiriöissä [34].

Tuoreen tutkimuksen William S. Harris et al. [35] on osoittanut, että EPA/DHA-tasot punasolujen solukalvoissa (RBC EPA/DHA) korreloivat voimakkaasti sydämen EPA/DHA-tason kanssa. Punasolujen vaste lisäravinnoksi oli myös hyvin samanlainen kuin sydämessä havaittu vaste. Siksi punasolujen EPA+ DHA voi toimia hyödyllisenä sydämen omega-3-rasvahappotilan korvikkeena. Tutkijat odottavat, että n-3 FA:t vaikuttavat kalvoa stabiloivasti iskeemisen jakson aikana, ja olettavat, että potilailla, jotka kärsivät VF:stä ensimmäisen AMI-esityksensä alkuvaiheessa, on alhaisemmat punasolujen EPA/DHA-tasot kuin vastaavilla kontrolleilla.

Viime vuosina D-vitamiini on toinen ravintolisä, jonka on todettu liittyvän sydän- ja verisuonisairauksiin. Tämän rasvaliukoisen vitamiinin, joka on peräisin ensisijaisesti auringosta ja rasvaisesta kalasta, on osoitettu vaikuttavan sydämen supistumiskykyyn ja sydänlihaksen kalsiumin homeostaasiin [36], ja tämän vitamiinin puutteella voi olla haitallisia vaikutuksia sydämen autonomisiin toimintoihin syketurbulenssin perusteella arvioituna. ja sykkeen vaihtelu [37]. Prospektiivisissa tutkimuksissa vakava D-vitamiinin puutos on yhdistetty vahvasti kokonaiskuolleisuuteen, sydän- ja verisuonitapahtumiin ja SCD:hen [38-42]. Yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 3 299 potilasta, joille lähetettiin rutiininomaisesti sepelvaltimon angiografia, kirjoittajat osoittivat sydämen vajaatoiminnasta johtuvan kuoleman ja SCD:n riskisuhteeksi 2,84 (1,20-6,74). ja 5.05 (2.13-11.97), vastaavasti, kun verrataan potilaita, joilla on vaikea D-vitamiinin puutos [25(OH)D

Tilastolliset menetelmät

Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä tilastopakettia SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Tilastollisesti merkitsevää tasoa p < 0,05 sovelletaan kaikkiin testeihin.

EPA/DHA:ta ja D-vitamiinia eri kliinisissä potilasluokissa verrataan verrokkeihin, jotka on kerätty RACS-tietokannasta (Risk markers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etiikka ja luottamuksellisuus

Tämä tutkimus on tehty vuoden 1975 Helsingin julistuksen ja myöhempien tarkistusten mukaisesti ja alueellisen tutkimuseettisen lautakunnan sekä Norjan terveysviranomaisten hyväksymä. Analyyttiset tiedot liittyvät potilasnumeroon, eivät potilaan henkilöllisyyteen. Norjan määräysten mukaan hoitava lääkäri ilmoittaa perheille, jotka eivät ole selvinneet, ja potilaiden mukaan ottaminen on dokumentoitava sairaalan asiakirjoihin. Vainajan omaisella on oikeus vastustaa biologisten näytteiden käyttöä tutkimustarkoituksiin. Potilailta, jotka palaavat tajuihinsa ja henkisesti toimintakykynsä sairaalahoidon aikana, pyydetään henkilökohtaisesti kirjallinen tietoinen suostumus. Jäljelle jääneille sukulaisilta kysytään lupa potilaan puolesta. Jos joko potilas tai perhe kieltäytyy osallistumasta, elvytys- ja vastaanotossa jo otetut verinäytteet tuhotaan.