Diagnóstico, Ácidos Graxos e Vitamina D na AF (DIFAD-SCA)

Fundo:

A morte súbita cardíaca (SCD), também chamada de parada cardíaca súbita (SCA), é responsável por aproximadamente 15% da mortalidade total nos países industrializados. Na Europa, a incidência de Serviços Médicos de Emergência (EMS) extra-hospitalares atendidos em parada cardíaca súbita (SCA) é estimada em 81,6/100.000 pessoas-ano, 52,5% dos quais se presume ter uma causa cardíaca [1]. A doença arterial coronariana (DAC) é a doença cardíaca subjacente mais comum associada à parada cardíaca fora do hospital (OHCA) [2]. A MSC é a apresentação inicial da DAC em 15% dos pacientes com DAC [3]. Além disso, é também o mecanismo de morte mais frequente em pacientes com DAC conhecida, respondendo por 40-50% da mortalidade por DAC [4]. Em comparação com indivíduos saudáveis, a incidência de MSC é seis a dez vezes maior na presença de doença cardíaca clinicamente reconhecida [5], e as cardiomiopatias representam a segunda maior causa de MSC [6]. Apesar da ressuscitação cardiopulmonar (RCP) avançada precoce fornecida pelo SME, a taxa de mortalidade permanece alta [1]. Devido à dramática consequência da SCA, a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos e a identificação precoce da etiologia são essenciais para melhorar o resultado.

SCA devido a FV pode ser o sintoma de apresentação de isquemia miocárdica aguda ou pode ser uma consequência de cicatrização devido a um infarto do miocárdio (IM) prévio. A troponina cardíaca (c-Tn) é o biomarcador mais utilizado para o diagnóstico de infarto agudo do miocárdio (IAM) [7]. Embora a detecção precoce de IAM possa ser obtida pela introdução de ensaios de alta sensibilidade (hs)-cTn, ainda permanece um período cego para troponina muito cedo após o início dos sintomas [8, 9], com a necessidade de amostragem de sangue seriada para diagnosticar ou excluir um AMI [7, 9]. Além disso, existem desafios relacionados à especificidade dos níveis elevados de hs-cTn [10, 11]. Portanto, a medição de hs-cTn em uma única coleta de sangue na ambulância ou na admissão pode não fornecer informações suficientes para o diagnóstico de IAM em pacientes com OHCA.

Ultimamente, vários estudos demonstraram um valor diagnóstico incremental da copeptina quando adicionada à cTn convencional ou hs-cTn para detecção precoce de IAM [12, 13]. Os níveis de copeptina atingem o pico precocemente (0-1 h) após o início dos sintomas e já estão aumentados no momento do primeiro contato médico na ambulância para pacientes com IAM [8]. A copeptina usada em combinação com hs-cTn pode, portanto, melhorar o diagnóstico de IAM em pacientes muito precoces e ajudar a diferenciar a causa subjacente da MSC.

A copeptina também demonstrou ser um preditor independente de eventos adversos após IM [14] e está associada ao resultado após OHCA [15, 16]. Pouco se sabe sobre o valor prognóstico das troponinas em pacientes com parada cardíaca (PC). Valores mais altos de hs-cTnT são observados em não sobreviventes de um ano em comparação com sobreviventes de OHCA, embora não se mostre um preditor independente de sobrevida de 12 meses [10]. Em nosso estudo, o objetivo será avaliar a utilidade diagnóstica e prognóstica da hs-cTnT e copeptina em pacientes com AF.

Pacientes com insuficiência cardíaca têm risco aumentado de arritmias ventriculares e MSC. O peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e o proBNP N-terminal (NT-proBNP) demonstraram ser ferramentas diagnósticas úteis para descartar insuficiência cardíaca crônica e aguda [17]. Pouco se sabe sobre o curso natural dos peptídeos natriuréticos durante um evento de SCA, mas o BNP demonstrou ser um preditor independente de mortalidade a longo prazo [18], bem como sobrevida até a alta hospitalar após OHCA de origem cardíaca [19]. Há também uma associação bem documentada entre BNP ou NT-proBNP e o risco de morte a curto e longo prazo em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) [20, 21]. Em nosso estudo, pretendemos investigar a utilidade diagnóstica e prognóstica do NT-proBNP coletado durante ou imediatamente após a OHCA.

A taxa de sobrevida global após OHCA é baixa. Mesmo em pacientes ressuscitados com sucesso admitidos na unidade de terapia intensiva (UTI), o prognóstico permanece ruim. Estudos anteriores mostraram uma ativação acentuada da coagulação sanguínea, com uma ativação inadequada concomitante do sistema fibrinolítico endógeno, em pacientes com OHCA ressuscitados [22-25]. A coagulação intravascular e "sem refluxo" na microvasculatura representam uma barreira para a perfusão bem-sucedida do órgão-alvo e podem influenciar o resultado em pacientes com parada cardíaca (CA) [26]. Compreender os mecanismos fisiopatológicos da CA é importante para orientar o manejo e melhorar o resultado. Complexos de trombina-antitrombina (TAT) plasmáticos, monômeros de fibrina (FM) e D-dímero são usados ​​como marcadores específicos de coagulação sanguínea ativada. Estudos anteriores mostraram níveis de TAT acentuadamente aumentados em pacientes com OHCA não traumática [22, 23]. O TAT de admissão também se mostrou um marcador prognóstico útil em pacientes com OHCA ressuscitados e está independentemente associado à sobrevida após a ressuscitação da PCR [24]. Os níveis de dímero D aumentam após CA e RCP [22, 27]. Assim, Adrie et al. [28] demonstraram altos níveis de dímero D na admissão em todos os pacientes com OHCA. Além disso, Szymanski et al. [29] relataram concentrações mais altas de dímero D na admissão como um preditor forte e independente de mortalidade em pacientes com OHCA. Em nosso estudo, pretendemos estudar a ativação da coagulação sanguínea, incluindo as vias de coagulação extrínseca e intrínseca, durante e imediatamente após a AF em relação ao desfecho.

A maioria das intervenções até o momento não afeta diretamente o evento fisiopatológico transitório inicializando arritmias potencialmente fatais. Em vez disso, eles tentam alterar e prevenir doenças subjacentes como a DAC. Estudos em animais mostraram que os óleos de peixe são protetores contra a FV induzida por isquemia [30]. O suporte para esses dados vem do Physicians' Health Study [31], que é um estudo prospectivo de 20.551 homens com idades entre 40 e 84 anos, livres de doenças cardiovasculares no início do estudo, com um período de acompanhamento de 11 anos. Em comparação com o consumo de peixe menos de uma vez por mês, a ingestão de peixe pelo menos uma vez por semana foi associada a um risco reduzido de MSC (RR 0,48). No mesmo estudo não houve redução no risco de infarto do miocárdio total, morte cardíaca não súbita ou mortalidade cardiovascular total, e o efeito protetor do peixe foi sugerido como sendo devido a uma redução nas arritmias ventriculares fatais. Foi levantada a hipótese de que o menor risco de MSC com maior ingestão de peixe pode estar relacionado aos ácidos graxos poliinsaturados n-3 de cadeia longa (PUFAs) EPA e DHA encontrados nos peixes. Consistentes com esta hipótese são as observações do Health Study dos médicos [31] de que o risco de MSC foi significativamente menor em indivíduos com níveis sanguíneos de n-3 FA no quartil mais alto em comparação com o quartil mais baixo. O mesmo efeito potencial dos óleos de peixe para proteger contra a MSC foi ilustrado no estudo randomizado e controlado aberto de prevenção GISSI [32]. Pacientes com infarto do miocárdio recente recebendo suplementos de n-3 FAs tiveram uma incidência significativamente menor no desfecho combinado de morte mais infarto não fatal e acidente vascular cerebral não fatal em 42 meses (12,6 versus 13,9%). Após ajuste para fatores de risco, todo o benefício observado foi devido a uma redução de 20% no risco de morte, principalmente devido à redução de MSC. No entanto, um estudo com 200 pacientes protegidos com um CDI (cardioversor desfibrilador implantável) após um episódio de taquicardia ventricular (TV) ou FV não mostrou redução na recorrência dessas arritmias após a suplementação com EPA/DHA. Nesse estudo, houve realmente uma tendência de maior incidência de TV/FV em pacientes randomizados para substituição de EPA/DHA [33]. Nesse cenário, o mecanismo subjacente para a geração de FV pode, no entanto, não ser isquêmico.

O mecanismo exato pelo qual os FAs podem proteger contra arritmias cardíacas graves não é conhecido. São constituintes importantes das membranas celulares e podem afetar diversas propriedades eletrofisiológicas, como potencial de repouso, potencial de ação, repolarização e período refratário. Alterações na concentração celular de cálcio podem contribuir significativamente para alterações tanto na geração quanto na condução do impulso nas células miocárdicas. A incorporação de ácidos graxos n-3 na membrana celular afeta a fluidez da membrana, que por sua vez pode influenciar a entrada ou remoção de cálcio. Um mecanismo alternativo pode ser as alterações efetuadas pelos n-3 FAs na produção miocárdica de eicosanóides. Em particular, é provável que a inibição da produção de tromboxano A2 (TXA2) seja um benefício fisiopatológico significativo, uma vez que o TXA2 demonstrou estar implicado na isquemia miocárdica e na arritmogênese [34].

Um estudo recente de William S. Harris et al. [35] mostrou que os níveis de EPA/DHA nas membranas celulares dos glóbulos vermelhos (RBC EPA/DHA) se correlacionam altamente com o nível cardíaco de EPA/DHA. A resposta das hemácias à suplementação também foi muito semelhante à observada no coração. Portanto, RBC EPA+ DHA pode servir como um substituto útil do status cardíaco de ácidos graxos ômega-3. Os investigadores esperam que os n-3 FAs exerçam um efeito estabilizador da membrana durante um episódio isquêmico e levantam a hipótese de que os pacientes que sofrem de FV durante a fase inicial de sua primeira apresentação de IAM têm níveis mais baixos de RBC EPA/DHA do que os controles correspondentes.

Nos últimos anos, a vitamina D é outro suplemento dietético associado a doenças cardiovasculares. Essa vitamina lipossolúvel, derivada principalmente da exposição ao sol e de peixes gordurosos, demonstrou influenciar a contratilidade cardíaca e a homeostase do cálcio miocárdico [36], e a insuficiência dessa vitamina pode ter efeitos deletérios nas funções autonômicas cardíacas, conforme avaliado pela turbulência da frequência cardíaca e variabilidade da frequência cardíaca [37]. Em estudos prospectivos, a deficiência grave de vitamina D foi fortemente associada à mortalidade total, eventos cardiovasculares e MSC [38-42]. Em um estudo de 3.299 pacientes encaminhados rotineiramente para angiografia coronária, os autores demonstraram razões de risco para morte por insuficiência cardíaca e para MSC de 2,84 (1,20-6,74). e 5,05 (2,13-11,97), respectivamente, ao comparar pacientes com deficiência grave de vitamina D [25(OH)D

Métodos estatísticos

A análise estatística será realizada por meio do pacote estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Um nível estatisticamente significativo de p < 0,05 será aplicado para todos os testes.

EPA/DHA e vitamina D nas diferentes categorias clínicas de pacientes serão comparados com controles coletados do banco de dados RACS (Riskmarkers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Ética e confidencialidade

O presente estudo é conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975 e revisões posteriores e aceita pelo Conselho Regional de Ética em Pesquisa, bem como pelas Autoridades de Saúde Norueguesas. Os dados analíticos estarão relacionados ao número do paciente e não à identidade do paciente. De acordo com os regulamentos noruegueses, a família dos não sobreviventes será informada pelo médico assistente e a inclusão de pacientes precisa ser documentada nos registros hospitalares. A família do falecido tem o direito de se opor ao uso de qualquer amostra biológica para fins de pesquisa. Os pacientes que recuperam a consciência e a capacidade mental durante a internação serão solicitados pessoalmente a fornecer um consentimento informado por escrito. Para os sobreviventes restantes, será solicitada permissão ao parente mais próximo em nome do paciente. Se o paciente ou a família se recusarem a participar, as amostras de sangue já coletadas na reanimação e na admissão serão destruídas.