Diagnostika, mastné kyseliny a vitamín D u SCA (DIFAD-SCA)

Pozadí:

Náhlá srdeční smrt (SCD), také nazývaná náhlá srdeční zástava (SCA), představuje přibližně 15 procent celkové úmrtnosti v průmyslových zemích. V Evropě se výskyt náhlé srdeční zástavy (SCA) doprovázené mimonemocniční záchrannou službou (EMS) odhaduje na 81,6/100 000 osoboroků, přičemž u 52,5 % z nich se předpokládá kardiální příčina [1]. Onemocnění koronárních tepen (CAD) je nejčastější základní srdeční onemocnění spojené s mimonemocniční zástavou srdce (OHCA) [2]. SCD je počátečním projevem CAD u 15 procent pacientů s CAD [3]. Kromě toho je to také nejčastější mechanismus úmrtí u pacientů se známou ICHS, který odpovídá za 40–50 procent mortality na ICHS [4]. Ve srovnání se zdravými jedinci je výskyt SCD šestkrát až desetkrát vyšší v přítomnosti klinicky zjištěného srdečního onemocnění [5] a kardiomyopatie představují druhou největší příčinu SCD [6]. Navzdory časné pokročilé kardiopulmonální resuscitaci (KPR) poskytované ZZS zůstává mortalita vysoká [1]. Vzhledem k dramatickému důsledku SCA je pro zlepšení výsledku nezbytné pochopení patofyziologických mechanismů a včasná identifikace etiologie.

SCA způsobená VF může být příznakem akutní ischemie myokardu nebo může být důsledkem zjizvení v důsledku předchozího infarktu myokardu (MI). Srdeční troponin (c-Tn) je nejčastěji používaným biomarkerem pro diagnostiku akutního infarktu myokardu (AMI) [7]. I když lze dřívější detekci AMI dosáhnout zavedením vysoce senzitivních (hs)-cTn testů, stále zůstává velmi časně po nástupu příznaků období slepého troponinu [8, 9] s nutností sériového odběru krve k diagnostice nebo vyloučit AIM [7, 9]. Kromě toho existují problémy související se specificitou zvýšených hladin hs-cTn [10, 11]. Proto měření hs-cTn v jediném odběru krve v ambulanci nebo při příjmu nemusí poskytnout dostatečné informace pro diagnózu AIM u pacientů s OHCA.

V poslední době několik studií prokázalo inkrementální diagnostickou hodnotu kopeptinu při přidání ke konvenčnímu cTn nebo hs-cTn pro časnou detekci AIM [12, 13]. Hladiny kopeptinu vrcholí časně (0–1 h) po nástupu příznaků a jsou zvýšené již v době prvního lékařského kontaktu v ambulanci pro pacienty s IM [8]. Kopeptin používaný v kombinaci s hs-cTn proto může zlepšit diagnostiku AIM u velmi časných pacientů a pomoci odlišit základní příčinu SCD.

Bylo také prokázáno, že kopeptin je nezávislým prediktorem nežádoucích účinků po IM [14] a ukazuje se, že souvisí s výsledkem po OHCA [15, 16]. Méně je známo o prognostické hodnotě troponinů u pacientů se zástavou srdce (CA). Vyšší hodnoty hs-cTnT jsou pozorovány u pacientů, kteří nepřežili jeden rok, ve srovnání s těmi, kteří přežili OHCA, i když se neprokázalo, že by to byl nezávislý prediktor 12měsíčního přežití [10]. V naší studii bude cílem zhodnotit diagnostickou a prognostickou užitečnost hs-cTnT a kopeptinu u pacientů s SCA.

Pacienti se srdečním selháním jsou vystaveni zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií a SCD. Natriuretický peptid typu B (BNP) a N-terminální proBNP (NT-proBNP) se ukázaly jako užitečné diagnostické nástroje k vyloučení chronického i akutního srdečního selhání [17]. O přirozeném průběhu natriuretických peptidů během příhody SCA je známo jen málo, ale BNP je prokázáno jako nezávislý prediktor dlouhodobé mortality [18] a také přežití do propuštění z nemocnice po OHCA kardiálního původu [19]. Existuje také dobře zdokumentovaná souvislost mezi BNP nebo NT-proBNP a krátkodobým a dlouhodobým rizikem úmrtí u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) [20, 21]. V naší studii máme v úmyslu prozkoumat diagnostickou a prognostickou užitečnost NT-proBNP odebraného během nebo bezprostředně po OHCA.

Celková míra přežití po OHCA je nízká. I u úspěšně resuscitovaných pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP) zůstává prognóza špatná. Dřívější studie prokázaly výraznou aktivaci krevní koagulace se současnou neadekvátní aktivací endogenního fibrinolytického systému u resuscitovaných pacientů s OHCA [22–25]. Intravaskulární srážení a „žádný reflow“ v mikrovaskulatuře představují překážku úspěšné perfuze koncových orgánů a mohou ovlivnit výsledek u pacientů se zástavou srdce (CA) [26]. Pochopení patofyziologických mechanismů CA je důležité pro vedení léčby a zlepšení výsledku. Plazmatické komplexy trombin-antitrombin (TAT), fibrinové monomery (FM) a D-dimer se používají jako specifické markery aktivované krevní koagulace. Předchozí studie prokázaly výrazně zvýšené hladiny TAT u pacientů s netraumatickou OHCA [22, 23]. Vstupní TAT se také ukazuje jako užitečný prognostický marker u resuscitovaných pacientů s OHCA a je nezávisle spojeno s přežitím po resuscitaci z CA [24]. Bylo zjištěno, že hladiny D-dimerů se zvyšují po CA a KPR [22, 27]. V souladu s tím Adrie a kol. [28] prokázali u všech pacientů s OHCA vysoké hladiny D-dimeru. Dále Szymanski et al. [29] uvádějí vyšší koncentrace D-dimerů při přijetí jako silný a nezávislý prediktor mortality u pacientů s OHCA. V naší studii máme v úmyslu studovat aktivaci krevní koagulace, včetně vnější i vnitřní koagulační dráhy, během a bezprostředně po SCA s ohledem na výsledek.

Většina dosavadních intervencí přímo neovlivňuje přechodnou patofyziologickou událost inicializující potenciálně fatální arytmie. Místo toho se pokoušejí změnit a zabránit základnímu onemocnění, jako je CAD. Studie na zvířatech prokázaly, že rybí oleje jsou protektivní proti ischemií indukované VF [30]. Podpora pro tato data pochází ze studie Physicians' Health Study [31], což je prospektivní studie zahrnující 20 551 mužů ve věku 40 až 84 let bez kardiovaskulárního onemocnění na počátku studie, s dobou sledování 11 let. Ve srovnání s konzumací ryb méně než jednou za měsíc byl příjem ryb alespoň jednou týdně spojen se sníženým rizikem SCD (RR 0,48). Ve stejné studii nedošlo k žádnému snížení rizika totálního infarktu myokardu, nenáhlé srdeční smrti nebo celkové kardiovaskulární mortality a ochranný účinek ryb byl navržen jako důsledek snížení fatálních komorových arytmií. Byla vyslovena hypotéza, že nižší riziko SCD při vyšším příjmu ryb může souviset s n-3 polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) EPA a DHA s dlouhým řetězcem, které se nacházejí v rybách. V souladu s touto hypotézou jsou pozorování z lékařské studie Health Study [31], že riziko SCD bylo signifikantně nižší u subjektů s nejvyššími hladinami n-3 FA v krvi ve srovnání s nejnižším kvartilem. Stejný potenciální účinek rybího oleje na ochranu proti SCD byl ilustrován v randomizované, otevřené kontrolované studii prevence GISSI [32]. Pacienti s nedávným infarktem myokardu, kteří dostávali doplňky n-3 FA, měli po 42 měsících významně nižší výskyt v kombinovaném cílovém parametru úmrtí plus nefatální infarkt a nefatální cévní mozková příhoda (12,6 oproti 13,9 %). Po úpravě o rizikové faktory byl veškerý pozorovaný přínos způsoben 20% snížením rizika úmrtí, většinou v důsledku snížení SCD. Studie 200 pacientů zajištěných ICD (implantabilní kardioverter-defibrilátor) po epizodě komorové tachykardie (VT) nebo VF však neprokázala snížení recidivy těchto arytmií po suplementaci EPA/DHA. V této studii skutečně existoval trend k vyšší incidenci VT/VF u pacientů randomizovaných k substituci EPA/DHA [33]. V tomto nastavení však základní mechanismus pro generování VF nemusí být ischemický.

Přesný mechanismus, kterým mohou FA chránit před závažnými srdečními arytmiemi, není znám. Jsou důležitými složkami buněčných membrán a mohou ovlivnit několik elektrofyziologických vlastností, jako je klidový potenciál, akční potenciál, repolarizace a refrakterní perioda. Změny v buněčné koncentraci vápníku mohou významně přispívat ke změnám jak ve vytváření impulsů, tak ve vedení impulsů v buňkách myokardu. Ukázalo se, že začlenění n-3 mastných kyselin do buněčné membrány ovlivňuje fluiditu membrány, což zase může mít vliv na vstup nebo odstranění vápníku. Alternativním mechanismem mohou být změny ovlivněné n-3 FA na produkci eikosanoidů myokardem. Zejména inhibice produkce tromboxanu A2 (TXA2) bude pravděpodobně mít významný patofyziologický přínos, protože se ukázalo, že TXA2 se podílí na ischemii myokardu a arytmogenezi [34].

Nedávná studie Williama S. Harrise a kol. [35] prokázali, že hladiny EPA/DHA v buněčných membránách červených krvinek (RBC EPA/DHA) vysoce korelují s hladinou EPA/DHA v srdci. Odpověď červených krvinek na suplementaci byla také velmi podobná té, která byla pozorována v srdci. Proto RBC EPA+ DHA může sloužit jako užitečná náhrada stavu srdečních omega-3 mastných kyselin. Výzkumníci očekávají, že n-3 FA vyvinou membránový stabilizační účinek během ischemické epizody, a předpokládají, že pacienti trpící VF během počáteční fáze jejich prvního projevu AMI mají nižší hladiny RBC EPA/DHA než odpovídající kontroly.

V posledních letech je vitamin D dalším doplňkem stravy, o kterém bylo zjištěno, že je spojen s kardiovaskulárním onemocněním. Bylo prokázáno, že tento vitamín rozpustný v tucích, primárně získaný ze slunečního záření a z tučných ryb, ovlivňuje srdeční kontraktilitu a homeostázu vápníku v myokardu [36] a nedostatek tohoto vitamínu může mít škodlivé účinky na srdeční autonomní funkce, jak bylo hodnoceno turbulencí srdeční frekvence. a variabilita srdeční frekvence [37]. V prospektivních studiích byl závažný nedostatek vitaminu D silně spojen s celkovou mortalitou, kardiovaskulárními příhodami a SCD [38–42]. V jedné studii s 3 299 pacienty, kteří byli rutinně odesíláni na koronarografii, autoři prokázali poměr rizik pro úmrtí v důsledku srdečního selhání a pro SCD 2,84 (1,20-6,74). a 5,05 (2,13-11,97), respektive při srovnání pacientů s těžkým deficitem vitaminu D [25(OH)D

statistické metody

Statistická analýza bude provedena pomocí statistického balíčku SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Pro všechny testy bude použita statisticky významná hladina p < 0,05.

EPA/DHA a vitamin D u různých kategorií klinických pacientů budou porovnány s kontrolami získanými z databáze RACS (Risk markers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etika a důvěrnost

Tato studie je provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 a pozdějšími revizemi a přijata Regionální radou pro etiku výzkumu a také norskými zdravotnickými úřady. Analytická data se budou týkat čísla pacienta, nikoli identity pacienta. Podle norských předpisů bude rodina nepřeživších informována ošetřujícím lékařem a zařazení pacientů je potřeba doložit do nemocniční evidence. Rodina zemřelého je oprávněna vznést námitku proti použití jakýchkoli biologických vzorků pro výzkumné účely. Pacienti, kteří během pobytu v nemocnici nabudou vědomí a duševní schopnosti, budou osobně požádáni o písemný informovaný souhlas. U zbývajících přeživších bude jménem pacienta požádán o povolení nejbližší příbuzní. Pokud pacient nebo rodina odmítnou účast, vzorky krve již odebrané při resuscitaci a příjmu budou zničeny.