Diagnostica, acidi grassi e vitamina D in SCA (DIFAD-SCA)

Sfondo:

La morte cardiaca improvvisa (SCD), chiamata anche arresto cardiaco improvviso (SCA), rappresenta circa il 15% della mortalità totale nei paesi industrializzati. In Europa, l'incidenza dei servizi medici di emergenza extraospedalieri (EMS) che hanno assistito ad arresto cardiaco improvviso (SCA) è stimata in 81,6/100.000 anni-persona, il 52,5% dei quali si presume abbia una causa cardiaca [1]. La malattia coronarica (CAD) è la malattia cardiaca sottostante più comune associata all'arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA) [2]. SCD è la presentazione iniziale di CAD nel 15 per cento dei pazienti con CAD [3]. Inoltre, è anche il meccanismo di morte più frequente nei pazienti con CAD nota, rappresentando il 40-50% della mortalità per CAD [4]. Rispetto ai soggetti sani, l'incidenza di SCD è da sei a dieci volte superiore in presenza di cardiopatie clinicamente riconosciute [5], e le cardiomiopatie rappresentano la seconda causa di SCD [6]. Nonostante la rianimazione cardiopolmonare avanzata precoce (RCP) fornita dall'EMS, il tasso di mortalità rimane elevato [1]. A causa delle drammatiche conseguenze dell'SCA, la comprensione dei meccanismi fisiopatologici e l'identificazione precoce dell'eziologia sono essenziali per migliorare l'esito.

L'SCA dovuta a FV può essere il sintomo di presentazione di un'ischemia miocardica acuta o può essere una conseguenza di una cicatrizzazione dovuta a un precedente infarto miocardico (MI). La troponina cardiaca (c-Tn) è il biomarcatore più comunemente utilizzato per la diagnosi di infarto miocardico acuto (IMA) [7]. Sebbene il rilevamento precoce dell'IMA possa essere ottenuto mediante l'introduzione di dosaggi ad alta sensibilità (hs)-cTn, rimane ancora un periodo di cieco alla troponina molto presto dopo l'insorgenza dei sintomi [8, 9], con la necessità di prelievi di sangue seriali per diagnosticare o escludere un IMA [7, 9]. Inoltre, ci sono sfide legate alla specificità di livelli elevati di hs-cTn [10, 11]. Pertanto, la misurazione di hs-cTn in un singolo prelievo di sangue in ambulanza o al momento del ricovero potrebbe non fornire informazioni sufficienti per la diagnosi di IMA tra i pazienti con OHCA.

Ultimamente, diversi studi hanno dimostrato un valore diagnostico incrementale della copeptina quando aggiunta alla convenzionale cTn o hs-cTn per la diagnosi precoce dell'IMA [12, 13]. I livelli di copeptina raggiungono il picco precoce (0-1 h) dopo l'insorgenza dei sintomi e sono già aumentati al momento del primo contatto medico in ambulanza per i pazienti con IM [8]. La copeptina utilizzata in combinazione con hs-cTn può quindi migliorare la diagnosi di IMA in soggetti molto precoci e aiutare a differenziare la causa alla base della SCD.

È stato anche dimostrato che la copeptina è un predittore indipendente di eventi avversi a seguito di infarto miocardico [14] e si è dimostrato associato all'esito dopo OHCA [15, 16]. Meno si sa circa il valore prognostico delle troponine nei pazienti che hanno subito un arresto cardiaco (CA). Valori più elevati di hs-cTnT sono osservati nei non sopravvissuti a un anno rispetto ai sopravvissuti all'OHCA, sebbene non si sia dimostrato che siano un predittore indipendente della sopravvivenza a 12 mesi [10]. Nel nostro studio, l'obiettivo sarà quello di valutare l'utilità diagnostica e prognostica di hs-cTnT e copeptina nei pazienti con SCA.

I pazienti con insufficienza cardiaca sono a maggior rischio di aritmie ventricolari e SCD. Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) e il proBNP N-terminale (NT-proBNP) si sono dimostrati utili strumenti diagnostici per escludere l'insufficienza cardiaca sia cronica che acuta [17]. Poco si sa sul decorso naturale dei peptidi natriuretici durante un evento di SCA, ma è stato dimostrato che il BNP è un predittore indipendente di mortalità a lungo termine [18], così come della sopravvivenza alla dimissione ospedaliera dopo OHCA di origine cardiaca [19]. Esiste anche un'associazione ben documentata tra BNP o NT-proBNP e il rischio di morte a breve e lungo termine nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) [20, 21]. Nel nostro studio, intendiamo indagare l'utilità diagnostica e prognostica di NT-proBNP campionato durante o immediatamente dopo l'OHCA.

Il tasso di sopravvivenza globale dopo OHCA è basso. Anche nei pazienti rianimati con successo ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU), la prognosi rimane infausta. Precedenti studi hanno mostrato una marcata attivazione della coagulazione del sangue, con una concomitante inadeguata attivazione del sistema fibrinolitico endogeno, in pazienti con OHCA rianimati [22-25]. La coagulazione intravascolare e il "no reflow" nel microcircolo rappresentano una barriera al successo della perfusione d'organo e possono influenzare l'esito nei pazienti con arresto cardiaco (CA) [26]. Comprendere i meccanismi fisiopatologici della CA è importante per guidare la gestione e migliorare i risultati. I complessi plasmatici trombina-antitrombina (TAT), i monomeri di fibrina (FM) e il D-dimero sono usati come marcatori specifici della coagulazione del sangue attivata. Studi precedenti hanno mostrato livelli di TAT marcatamente aumentati in pazienti con OHCA non traumatico [22, 23]. Il TAT al ricovero si è anche dimostrato un utile marker prognostico nei pazienti con OHCA rianimati ed è indipendentemente associato alla sopravvivenza dopo la rianimazione da CA [24]. I livelli di D-dimero aumentano dopo CA e CPR [22, 27]. Di conseguenza, Adrie et al. [28] hanno dimostrato alti livelli di ammissione di D-dimero in tutti i pazienti con OHCA. Inoltre Szymanski et al. [29] hanno riportato concentrazioni più elevate di D-dimero al momento del ricovero come un forte e indipendente predittore di mortalità nei pazienti con OHCA. Nel nostro studio, intendiamo studiare l'attivazione della coagulazione del sangue, comprese le vie estrinseche e intrinseche della coagulazione, durante e immediatamente dopo l'SCA per quanto riguarda l'esito.

La maggior parte degli interventi fino ad oggi non influenzano direttamente l'evento fisiopatologico transitorio che inizializza aritmie potenzialmente fatali. Invece, tentano di alterare e prevenire malattie sottostanti come la CAD. Studi sugli animali hanno dimostrato che gli oli di pesce sono protettivi contro la FV indotta da ischemia [30]. Il supporto per questi dati viene dal Physicians' Health Study [31], che è uno studio prospettico su 20.551 uomini di età compresa tra 40 e 84 anni, privi di malattie cardiovascolari al basale, con un periodo di follow-up di 11 anni. Rispetto al consumo di pesce meno di una volta al mese, l'assunzione di pesce almeno una volta alla settimana era associata a un ridotto rischio di MCI (RR 0,48). Nello stesso studio non è stata osservata alcuna riduzione del rischio di infarto miocardico totale, morte cardiaca non improvvisa o mortalità cardiovascolare totale, ed è stato suggerito che l'effetto protettivo del pesce fosse dovuto a una riduzione delle aritmie ventricolari fatali. È stato ipotizzato che il minor rischio di MCI con una maggiore assunzione di pesce possa essere correlato agli acidi grassi polinsaturi n-3 a catena lunga (PUFA) EPA e DHA presenti nel pesce. Coerenti con questa ipotesi sono le osservazioni dello studio sulla salute dei medici [31] secondo cui il rischio di SCD era significativamente più basso nei soggetti con livelli ematici di n-3 FA nel quartile più alto rispetto al quartile più basso. Lo stesso potenziale effetto degli oli di pesce per la protezione contro la MCI è stato illustrato nello studio di prevenzione GISSI randomizzato, controllato in aperto [32]. I pazienti con infarto miocardico recente che ricevevano supplementi di n-3 FA avevano un'incidenza significativamente inferiore nell'endpoint combinato di morte più infarto non fatale e ictus non fatale a 42 mesi (12,6 contro 13,9%). Dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio, tutti i benefici osservati erano dovuti a una riduzione del 20% del rischio di morte, dovuta principalmente alla riduzione della SCD. Tuttavia, uno studio su 200 pazienti portati con un ICD (defibrillatore cardioverter impiantabile) a seguito di un episodio di tachicardia ventricolare (TV) o FV, non ha mostrato una riduzione della recidiva di queste aritmie dopo l'integrazione con EPA/DHA. In quello studio c'era effettivamente una tendenza verso una maggiore incidenza di VT/VF nei pazienti randomizzati alla sostituzione EPA/DHA [33]. In tale contesto il meccanismo alla base della generazione di FV potrebbe, tuttavia, non essere ischemico.

L'esatto meccanismo con cui gli AF potrebbero proteggere da gravi aritmie cardiache non è noto. Sono costituenti importanti delle membrane cellulari e possono influenzare diverse proprietà elettrofisiologiche, come il potenziale di riposo, il potenziale d'azione, la ripolarizzazione e il periodo refrattario. Le alterazioni della concentrazione cellulare di calcio possono contribuire in modo significativo ai cambiamenti sia nella generazione dell'impulso che nella conduzione dell'impulso nelle cellule del miocardio. È stato dimostrato che l'incorporazione di acidi grassi n-3 nella membrana cellulare influisce sulla fluidità della membrana che a sua volta può avere un'influenza sull'ingresso o sulla rimozione del calcio. Un meccanismo alternativo può essere rappresentato dai cambiamenti effettuati dagli n-3 FA sulla produzione miocardica di eicosanoidi. In particolare, è probabile che l'inibizione della produzione di trombossano A2 (TXA2) sia di significativo beneficio fisiopatologico, dal momento che TXA2 è implicato nell'ischemia miocardica e nell'aritmogenesi [34].

Un recente studio di William S. Harris et al. [35] ha dimostrato che i livelli di EPA/DHA nelle membrane cellulari dei globuli rossi (RBC EPA/DHA) sono altamente correlati con il livello cardiaco di EPA/DHA. Anche la risposta dei globuli rossi all'integrazione era molto simile a quella osservata nel cuore. Pertanto RBC EPA+ DHA può servire come utile surrogato dello stato degli acidi grassi omega-3 cardiaci. I ricercatori si aspettano che gli AF n-3 esercitino un effetto stabilizzante della membrana durante un episodio ischemico e ipotizzano che i pazienti che soffrono di FV durante la fase iniziale della loro prima presentazione di IMA abbiano livelli più bassi di RBC EPA/DHA rispetto ai controlli abbinati.

Negli ultimi anni la vitamina D è un altro integratore alimentare che si è scoperto essere associato a malattie cardiovascolari. È stato dimostrato che questa vitamina liposolubile, derivata principalmente dall'esposizione al sole e dal pesce grasso, influenza la contrattilità cardiaca e l'omeostasi del calcio miocardico [36] e l'insufficienza di questa vitamina può avere effetti deleteri sulle funzioni autonomiche cardiache valutate dalla turbolenza della frequenza cardiaca e variabilità della frequenza cardiaca [37]. In studi prospettici, una grave carenza di vitamina D è stata fortemente associata a mortalità totale, eventi cardiovascolari e SCD [38-42]. In uno studio su 3299 pazienti sottoposti di routine ad angiografia coronarica, gli autori hanno dimostrato rapporti di rischio per la morte dovuta a insufficienza cardiaca e per SCD di 2,84 (1,20-6,74) e 5.05 (2.13-11.97), rispettivamente, quando si confrontano pazienti con grave carenza di vitamina D [25(OH)D

metodi statistici

L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il pacchetto statistico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Un livello statisticamente significativo di p < 0,05 sarà applicato a tutti i test.

EPA/DHA e vitamina D nelle diverse categorie di pazienti clinici saranno confrontati con i controlli raccolti dal database RACS (Risk markers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etica e riservatezza

Il presente studio è condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki del 1975 e successive revisioni e accettato dal Consiglio regionale di etica della ricerca e dalle autorità sanitarie norvegesi. I dati analitici saranno correlati al numero del paziente e non all'identità del paziente. Secondo le normative norvegesi, la famiglia dei non sopravvissuti sarà informata dal medico curante e l'inclusione dei pazienti deve essere documentata nelle cartelle cliniche. La famiglia del defunto ha il diritto di opporsi all'utilizzo di eventuali campioni biologici a fini di ricerca. Ai pazienti che riprendono conoscenza e capacità mentale durante la degenza ospedaliera verrà richiesto personalmente un consenso informato scritto. Per i restanti sopravvissuti verrà chiesto il permesso al parente più prossimo per conto del paziente. Se il paziente o la famiglia rifiutano la partecipazione, i campioni di sangue già raccolti durante la rianimazione e il ricovero saranno distrutti.