Diagnostik, Fettsäuren und Vitamin D bei SCA (DIFAD-SCA)

Hintergrund:

Der plötzliche Herztod (SCD), auch als plötzlicher Herzstillstand (SCA) bezeichnet, macht etwa 15 Prozent der Gesamtsterblichkeit in den Industrieländern aus. In Europa wird die Inzidenz von außerklinischen Rettungsdiensten (EMS) bei plötzlichem Herzstillstand (SCA) auf 81,6/100 000 Personenjahre geschätzt, von denen 52,5 % eine kardiale Ursache vermuten [1]. Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist die häufigste zugrunde liegende Herzerkrankung im Zusammenhang mit einem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (OHCA) [2]. SCD ist die erste Präsentation von CAD bei 15 Prozent der CAD-Patienten [3]. Darüber hinaus ist es auch der häufigste Todesmechanismus bei Patienten mit bekannter CAD und macht 40-50 Prozent der CAD-Mortalität aus [4]. Im Vergleich zu gesunden Probanden ist die Inzidenz von SCD bei Vorliegen einer klinisch erkannten Herzerkrankung sechs- bis zehnmal höher [5], und Kardiomyopathien stellen die zweithäufigste Ursache für SCD dar [6]. Trotz frühzeitiger fortgeschrittener Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) durch den Rettungsdienst bleibt die Sterblichkeitsrate hoch [1]. Aufgrund der dramatischen Folgen von SCA ist das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und die frühzeitige Identifizierung der Ätiologie unerlässlich, um das Ergebnis zu verbessern.

SCA aufgrund von Kammerflimmern kann das Symptom einer akuten myokardialen Ischämie oder eine Folge einer Narbenbildung aufgrund eines früheren Myokardinfarkts (MI) sein. Kardiales Troponin (c-Tn) ist der am häufigsten verwendete Biomarker zur Diagnose eines akuten Myokardinfarkts (AMI) [7]. Obwohl ein früherer Nachweis von AMI durch die Einführung von hochempfindlichen (hs)-cTn-Assays erreicht werden kann, verbleibt immer noch eine Troponin-blinde Phase sehr früh nach Beginn der Symptome [8, 9], mit der Notwendigkeit einer seriellen Blutentnahme zur Diagnose oder schließen ein AMI aus [7, 9]. Darüber hinaus gibt es Herausforderungen im Zusammenhang mit der Spezifität erhöhter hs-cTn-Spiegel [10, 11]. Daher liefert die Messung von hs-cTn bei einer einzigen Blutentnahme im Krankenwagen oder bei der Aufnahme möglicherweise keine ausreichenden Informationen für die Diagnose von AMI bei Patienten mit OHCA.

In letzter Zeit haben mehrere Studien einen inkrementellen diagnostischen Wert von Copeptin gezeigt, wenn es zu herkömmlichem cTn oder hs-cTn zur Früherkennung von AMI hinzugefügt wird [12, 13]. Copeptin-Spiegel erreichen früh (0-1 h) nach Symptombeginn ihren Höhepunkt und sind bei Patienten mit MI bereits zum Zeitpunkt des ersten medizinischen Kontakts im Krankenwagen erhöht [8]. Copeptin in Kombination mit hs-cTn kann daher die Diagnose von AMI bei sehr frühen Präsentatoren verbessern und helfen, die zugrunde liegende Ursache von SCD zu differenzieren.

Copeptin hat sich auch als unabhängiger Prädiktor für unerwünschte Ereignisse nach MI erwiesen [14] und ist mit dem Outcome nach OHCA assoziiert [15, 16]. Weniger bekannt ist der prognostische Wert von Troponinen bei Patienten mit Herzstillstand (CA). Höhere hs-cTnT-Werte werden bei Nichtüberlebenden nach einem Jahr im Vergleich zu Überlebenden von OHCA beobachtet, obwohl kein unabhängiger Prädiktor für das 12-Monats-Überleben gezeigt wurde [10]. In unserer Studie besteht das Ziel darin, den diagnostischen und prognostischen Nutzen von hs-cTnT und Copeptin bei SCA-Patienten zu bewerten.

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und SCD. Das natriuretische Peptid vom B-Typ (BNP) und das N-terminale proBNP (NT-proBNP) haben sich als nützliche diagnostische Werkzeuge erwiesen, um sowohl eine chronische als auch eine akute Herzinsuffizienz auszuschließen [17]. Über den natürlichen Verlauf natriuretischer Peptide während eines SCA-Ereignisses ist wenig bekannt, aber BNP erweist sich als unabhängiger Prädiktor für die Langzeitsterblichkeit [18] sowie das Überleben bis zur Krankenhausentlassung nach OHCA kardialen Ursprungs [19]. Es gibt auch einen gut dokumentierten Zusammenhang zwischen BNP oder NT-proBNP und dem kurz- und langfristigen Sterberisiko bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) [20, 21]. In unserer Studie beabsichtigen wir, den diagnostischen und prognostischen Nutzen von NT-proBNP zu untersuchen, das während oder unmittelbar nach OHCA entnommen wurde.

Die Gesamtüberlebensrate nach OHCA ist niedrig. Selbst bei erfolgreich reanimierten Patienten, die auf der Intensivstation (ICU) aufgenommen wurden, bleibt die Prognose schlecht. Frühere Studien haben bei reanimierten OHCA-Patienten eine deutliche Aktivierung der Blutgerinnung bei gleichzeitig unzureichender Aktivierung des endogenen fibrinolytischen Systems gezeigt [22-25]. Intravaskuläre Gerinnung und „kein Rückfluss“ in den Mikrogefäßen stellen ein Hindernis für eine erfolgreiche Endorganperfusion dar und können das Ergebnis bei Patienten mit Herzstillstand (CA) beeinflussen [26]. Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von CA ist wichtig, um das Management zu steuern und das Ergebnis zu verbessern. Als spezifische Marker der aktivierten Blutgerinnung werden Plasma-Thrombin-Antithrombin (TAT)-Komplexe, Fibrin-Monomere (FM) und D-Dimer verwendet. Frühere Studien haben deutlich erhöhte TAT-Spiegel bei Patienten mit nichttraumatischem OHCA gezeigt [22, 23]. Die Aufnahme-TAT hat sich auch als nützlicher prognostischer Marker bei wiederbelebten OHCA-Patienten erwiesen und ist unabhängig mit dem Überleben nach Reanimation von CA assoziiert [24]. Es wird festgestellt, dass die D-Dimer-Spiegel nach CA und CPR ansteigen [22, 27]. Dementsprechend haben Adrie et al. [28] zeigten hohe Zulassungsspiegel von D-Dimer bei allen OHCA-Patienten. Darüber hinaus haben Szymanski et al. [29] berichteten, dass höhere D-Dimer-Konzentrationen bei der Aufnahme ein starker und unabhängiger Prädiktor für die Mortalität bei OHCA-Patienten sind. In unserer Studie beabsichtigen wir, die Aktivierung der Blutgerinnung, einschließlich sowohl der extrinsischen als auch der intrinsischen Gerinnungswege, während und unmittelbar nach SCA hinsichtlich des Ergebnisses zu untersuchen.

Die meisten Eingriffe bis heute wirken sich nicht direkt auf das vorübergehende pathophysiologische Ereignis aus, das potenziell tödliche Arrhythmien auslöst. Stattdessen versuchen sie, zugrunde liegende Krankheiten wie KHK zu verändern und zu verhindern. Tierstudien haben gezeigt, dass Fischöle vor Ischämie-induziertem VF schützen [30]. Diese Daten werden von der Physicians' Health Study [31] gestützt, einer prospektiven Studie mit 20 551 Männern im Alter von 40 bis 84 Jahren, die zu Studienbeginn frei von Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren, mit einer Nachbeobachtungszeit von 11 Jahren. Im Vergleich zum Verzehr von Fisch weniger als einmal im Monat war der Verzehr von Fisch mindestens einmal pro Woche mit einem reduzierten Risiko für SCD verbunden (RR 0,48). In derselben Studie gab es keine Verringerung des Risikos eines totalen Myokardinfarkts, eines nicht plötzlichen Herztods oder einer totalen kardiovaskulären Mortalität, und es wurde vermutet, dass die schützende Wirkung von Fisch auf einer Verringerung tödlicher ventrikulärer Arrhythmien beruht. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass das geringere SCD-Risiko bei höherem Fischverzehr mit den langkettigen mehrfach ungesättigten n-3-Fettsäuren (PUFAs) EPA und DHA in Fisch zusammenhängen könnte. Übereinstimmend mit dieser Hypothese sind die Beobachtungen aus der Ärzte-Gesundheitsstudie [31], dass das Risiko eines plötzlichen Herztods bei Personen mit n-3-FA-Blutspiegeln im höchsten im Vergleich zum niedrigsten Quartil signifikant niedriger war. Die gleiche potenzielle Wirkung von Fischölen zum Schutz vor SCD wurde in der randomisierten, offen kontrollierten GISSI-Präventionsstudie gezeigt [32]. Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, die n-3 FS-Ergänzungen erhielten, hatten nach 42 Monaten eine signifikant niedrigere Inzidenz in Bezug auf den kombinierten Endpunkt Tod plus nicht-tödlicher Infarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall (12,6 gegenüber 13,9 %). Nach Bereinigung um Risikofaktoren beruhte der gesamte beobachtete Nutzen auf einer 20 %igen Verringerung des Sterberisikos, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung von SCD. Eine Studie mit 200 Patienten, die nach einer Episode von ventrikulärer Tachykardie (VT) oder VF mit einem ICD (implantierbarer Kardioverter-Defibrillator) versorgt wurden, hat jedoch keine Verringerung des Wiederauftretens dieser Arrhythmien nach der Supplementierung mit EPA/DHA gezeigt. In dieser Studie gab es tatsächlich einen Trend zu einer höheren Inzidenz von VT/VF bei Patienten, die für eine EPA/DHA-Substitution randomisiert wurden [33]. In dieser Situation könnte der zugrunde liegende Mechanismus für die VF-Erzeugung jedoch nicht ischämisch sein.

Der genaue Mechanismus, durch den FA vor schweren Herzrhythmusstörungen schützen könnten, ist nicht bekannt. Sie sind wichtige Bestandteile von Zellmembranen und können mehrere elektrophysiologische Eigenschaften, wie Ruhepotential, Aktionspotential, Repolarisation und Refraktärzeit, beeinflussen. Änderungen der zellulären Calciumkonzentration können signifikant zu Änderungen sowohl der Impulserzeugung als auch der Impulsleitung in Myokardzellen beitragen. Es wurde gezeigt, dass der Einbau von n-3-Fettsäuren in die Zellmembran die Membranfluidität beeinflusst, was wiederum einen Einfluss auf den Eintritt oder die Entfernung von Calcium haben kann. Ein alternativer Mechanismus können Veränderungen sein, die durch n-3 FAs auf die myokardiale Produktion von Eicosanoiden bewirkt werden. Insbesondere die Hemmung der Produktion von Thromboxan A2 (TXA2) dürfte von erheblichem pathophysiologischem Nutzen sein, da TXA2 nachweislich an myokardialer Ischämie und Arrhythmogenese beteiligt ist [34].

Eine aktuelle Studie von William S. Harris et al. [35] hat gezeigt, dass die EPA/DHA-Spiegel in den Zellmembranen der roten Blutkörperchen (RBC EPA/DHA) stark mit dem kardialen EPA/DHA-Spiegel korrelieren. Die Reaktion der roten Blutkörperchen auf die Nahrungsergänzung war auch der im Herzen beobachteten sehr ähnlich. Daher kann RBC EPA + DHA als nützlicher Ersatz für den kardialen Omega-3-Fettsäurestatus dienen. Die Forscher erwarten, dass n-3 FAs während einer ischämischen Episode eine membranstabilisierende Wirkung ausüben, und stellen die Hypothese auf, dass Patienten, die während der Anfangsphase ihrer ersten AMI-Präsentation an Kammerflimmern leiden, niedrigere EPA/DHA-Spiegel in den roten Blutkörperchen aufweisen als entsprechende Kontrollen.

Vitamin D ist ein weiteres Nahrungsergänzungsmittel, das in den letzten Jahren mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Es wurde gezeigt, dass dieses fettlösliche Vitamin, das hauptsächlich aus Sonneneinstrahlung und fettem Fisch stammt, die kardiale Kontraktilität und die myokardiale Kalziumhomöostase beeinflusst [36], und ein Mangel an diesem Vitamin kann schädliche Auswirkungen auf die autonomen Herzfunktionen haben, wie anhand von Herzfrequenzturbulenzen bewertet wird und Herzfrequenzvariabilität [37]. In prospektiven Studien wurde schwerer Vitamin-D-Mangel stark mit Gesamtmortalität, kardiovaskulären Ereignissen und SCD in Verbindung gebracht [38-42]. In einer Studie mit 3299 Patienten, die routinemäßig zur Koronarangiographie überwiesen wurden, zeigten die Autoren Hazard Ratios für Tod aufgrund von Herzinsuffizienz und SCD von 2,84 (1,20-6,74) und 5,05 (2,13-11,97), bzw. beim Vergleich von Patienten mit schwerem Vitamin-D-Mangel [25(OH)D

statistische Methoden

Die statistische Auswertung erfolgt mit dem Statistikpaket SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Für alle Tests wird ein statistisch signifikantes Niveau von p < 0,05 angewendet.

EPA/DHA und Vitamin D in den verschiedenen klinischen Patientenkategorien werden mit Kontrollen aus der RACS-Datenbank (Risk markers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976) verglichen.

Ethik und Vertraulichkeit

Die vorliegende Studie wird in Übereinstimmung mit der Helsinki-Erklärung von 1975 und späteren Überarbeitungen durchgeführt und vom Regional Board of Research Ethics sowie den norwegischen Gesundheitsbehörden akzeptiert. Analytische Daten beziehen sich auf die Patientennummer und nicht auf die Patientenidentität. Nach norwegischen Vorschriften wird die Familie von Nichtüberlebenden vom behandelnden Arzt informiert und die Aufnahme von Patienten muss in den Krankenhausakten dokumentiert werden. Die Familie des Verstorbenen ist berechtigt, der Verwendung von biologischen Proben zu Forschungszwecken zu widersprechen. Patienten, die während ihres Krankenhausaufenthalts das Bewusstsein und die geistige Leistungsfähigkeit wiedererlangen, werden persönlich um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten. Für die verbleibenden Überlebenden werden die nächsten Angehörigen im Namen des Patienten um Erlaubnis gebeten. Wenn entweder der Patient oder die Familie die Teilnahme verweigert, werden bereits bei der Wiederbelebung und Aufnahme entnommene Blutproben vernichtet.