DIagnostikk, fettsyrer og vitamin D i SCA (DIFAD-SCA)

Bakgrunn:

Plutselig hjertedød (SCD), også kalt plutselig hjertestans (SCA), utgjør omtrent 15 prosent av den totale dødeligheten i industrialiserte land. I Europa er forekomsten av akuttmedisinsk akutttjeneste (EMS) ved plutselig hjertestans (SCA) estimert til 81,6/100 000 personår, hvorav 52,5 % antas å ha en hjerteårsak [1]. Koronararteriesykdom (CAD) er den vanligste underliggende hjertesykdommen assosiert med hjertestans utenom sykehus (OHCA) [2]. SCD er den første presentasjonen av CAD hos 15 prosent av CAD-pasientene [3]. Videre er det også den hyppigste dødsmekanismen hos pasienter med kjent CAD, og ​​står for 40-50 prosent av CAD-dødeligheten [4]. Sammenlignet med friske personer er forekomsten av SCD seks til ti ganger høyere i nærvær av klinisk anerkjent hjertesykdom [5], og kardiomyopatier representerer den nest største årsaken til SCD [6]. Til tross for tidlig avansert hjerte-lunge-redning (HLR) levert av EMS er dødeligheten fortsatt høy [1]. På grunn av den dramatiske konsekvensen av SCA, er forståelse av patofysiologiske mekanismer og tidlig identifisering av etiologi avgjørende for å forbedre resultatet.

SCA på grunn av VF kan være det presenterende symptomet på akutt myokardiskemi eller kan være en konsekvens av arrdannelse på grunn av et tidligere hjerteinfarkt (MI). Hjertetroponin (c-Tn) er den mest brukte biomarkøren for å diagnostisere et akutt hjerteinfarkt (AMI) [7]. Selv om tidligere påvisning av AMI kan oppnås ved innføring av høysensitivitets (hs)-cTn-analyser, gjenstår det fortsatt en troponin-blind periode veldig tidlig etter symptomdebut [8, 9], med behov for seriell blodprøve for å diagnostisere eller ekskluder en AMI [7, 9]. Videre er det utfordringer knyttet til spesifisiteten til forhøyede nivåer av hs-cTn [10, 11]. Derfor kan det hende at måling av hs-cTn i en enkelt blodprøve i ambulansen eller ved innleggelse ikke gir tilstrekkelig informasjon for diagnosen AMI blant pasienter med OHCA.

I det siste har flere studier vist en inkrementell diagnostisk verdi av copeptin når det legges til konvensjonell cTn eller hs-cTn for tidlig påvisning av AMI [12, 13]. Copeptinnivået topper seg tidlig (0-1 time) etter symptomdebut og er allerede økt ved første legekontakt i ambulansen for pasienter med MI [8]. Copeptin brukt i kombinasjon med hs-cTn kan derfor forbedre diagnosen AMI hos svært tidlige presentatører, og bidra til å differensiere den underliggende årsaken til SCD.

Copeptin har også vist seg å være en uavhengig prediktor for bivirkninger etter MI [14] og er vist å være assosiert med utfall etter OHCA [15, 16]. Mindre er kjent om den prognostiske verdien av troponiner hos pasienter som opplever hjertestans (CA). Høyere verdier av hs-cTnT er sett hos ettårs ikke-overlevende sammenlignet med overlevende av OHCA, selv om det ikke er vist å være en uavhengig prediktor for 12-måneders overlevelse [10]. I vår studie vil målet være å evaluere den diagnostiske og prognostiske nytten av hs-cTnT og copeptin hos SCA-pasienter.

Pasienter med hjertesvikt har økt risiko for ventrikulære arytmier og SCD. B-type natriuretisk peptid (BNP) og N-terminal proBNP (NT-proBNP) har vist seg å være nyttige diagnostiske verktøy for å utelukke både kronisk og akutt hjertesvikt [17]. Lite er kjent om det naturlige forløpet av natriuretiske peptider under en SCA-hendelse, men BNP er vist å være en uavhengig prediktor for langtidsdødelighet [18], samt overlevelse til sykehusutskrivning etter OHCA av hjerteopprinnelse [19]. Det er også en godt dokumentert sammenheng mellom BNP eller NT-proBNP og kort- og langsiktig risiko for død hos pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) [20, 21]. I vår studie har vi til hensikt å undersøke den diagnostiske og prognostiske nytten av NT-proBNP samplet under eller umiddelbart etter OHCA.

Den totale overlevelsesraten etter OHCA er lav. Selv hos vellykket gjenopplivede pasienter innlagt på intensivavdelingen (ICU), forblir prognosen dårlig. Tidligere studier har vist en markert aktivering av blodkoagulasjon, med en samtidig utilstrekkelig aktivering av det endogene fibrinolytiske systemet, hos gjenopplivede OHCA-pasienter [22-25]. Intravaskulær koagulering og "ingen reflow" i mikrovaskulaturen representerer en barriere for vellykket endeorganperfusjon og kan påvirke utfallet hos pasienter med hjertestans (CA) [26]. Å forstå de patofysiologiske mekanismene til CA er viktig for å veilede ledelsen og forbedre resultatet. Plasma-trombin-antitrombin (TAT)-komplekser, fibrinmonomerer (FM) og D-dimer brukes som spesifikke markører for aktivert blodkoagulasjon. Tidligere studier har vist markert økte TAT-nivåer hos pasienter med ikke-traumatisk OHCA [22, 23]. Innleggelse TAT er også vist å være en nyttig prognostisk markør hos gjenopplivede OHCA-pasienter og er uavhengig assosiert med overlevelse etter gjenoppliving fra CA [24]. D-dimer nivåer er funnet å øke etter CA og HLR [22, 27]. Følgelig har Adrie et al. [28] viste høye innleggelsesnivåer av D-dimer hos alle OHCA-pasienter. Videre Szymanski et al. [29] rapporterte høyere D-dimer-konsentrasjoner ved innleggelse for å være en sterk og uavhengig prediktor for dødelighet hos OHCA-pasienter. I vår studie har vi til hensikt å studere aktiveringen av blodkoagulasjon, inkludert både de ekstrinsiske og de indre koagulasjonsveiene, under og umiddelbart etter SCA med hensyn til utfall.

De fleste inngrep til dags dato påvirker ikke direkte den forbigående patofysiologiske hendelsen som initialiserer potensielt fatale arytmier. I stedet forsøker de å endre og forhindre underliggende sykdom som CAD. Dyrestudier har vist at fiskeoljer er beskyttende mot iskemi-indusert VF [30]. Støtte for disse dataene kommer fra Physicians' Health Study [31], som er en prospektiv studie av 20 551 menn i alderen 40 til 84 år, fri for hjerte- og karsykdommer ved baseline, med en oppfølgingsperiode på 11 år. Sammenlignet med inntak av fisk mindre enn én gang i måneden, var fiskeinntak minst én gang per uke assosiert med redusert risiko for SCD (RR 0,48). I samme studie var det ingen reduksjon i risikoen for totalt hjerteinfarkt, ikke-plutselig hjertedød eller total kardiovaskulær dødelighet, og den beskyttende effekten av fisk ble antydet å skyldes en reduksjon i fatale ventrikkelarytmier. Det har vært antatt at den lavere risikoen for SCD med høyere fiskeinntak kan være relatert til de langkjedede n-3 flerumettede fettsyrene (PUFA) EPA og DHA som finnes i fisk. I samsvar med denne hypotesen er observasjonene fra legenes helsestudie [31] om at risikoen for SCD var signifikant lavere hos personer med n-3 FA-nivåer i blodet på det høyeste sammenlignet med den laveste kvartilen. Den samme potensielle effekten av fiskeoljer for å beskytte mot SCD ble illustrert i den randomiserte, åpne kontrollerte GISSI-forebyggende studien [32]. Pasienter med et nylig hjerteinfarkt som fikk n-3 FA-tilskudd hadde en signifikant lavere forekomst i det kombinerte endepunktet for død pluss ikke-dødelig infarkt og ikke-dødelig hjerneslag etter 42 måneder (12,6 versus 13,9 %). Etter justering for risikofaktorer skyldtes all den observerte fordelen en 20 % reduksjon i risikoen for død, hovedsakelig på grunn av reduksjon i SCD. En studie av 200 pasienter sikret med en ICD (implanterbar cardioverter defibrillator) etter en episode med ventrikulær takykardi (VT) eller VF, har imidlertid ikke vist en reduksjon i tilbakefall av disse arytmiene etter tilskudd med EPA/DHA. I den studien var det faktisk en trend mot høyere forekomst av VT/VF hos pasienter randomisert til EPA/DHA-substitusjon [33]. I den settingen kan den underliggende mekanismen for generering av VF imidlertid ikke være iskemisk.

Den nøyaktige mekanismen som FAer kan beskytte mot alvorlige hjertearytmier er ikke kjent. De er viktige bestanddeler av cellemembraner og kan påvirke flere elektrofysiologiske egenskaper, som hvilepotensial, aksjonspotensial, repolarisering og refraktær periode. Endringer i cellulær kalsiumkonsentrasjon kan bidra betydelig til endringer i både impulsgenerering og impulsledning i myokardceller. Inkorporering av n-3-fettsyrer i cellemembranen har vist seg å påvirke membranfluiditeten som igjen kan ha innflytelse på kalsiuminntrengning eller -fjerning. En alternativ mekanisme kan være endringer bevirket av n-3 FAer på myokardproduksjon av eikosanoider. Spesielt vil hemming av produksjonen av tromboksan A2 (TXA2) sannsynligvis være av betydelig patofysiologisk fordel, siden TXA2 er vist å være involvert i myokardiskemi og arytmogenese [34].

En fersk studie av William S. Harris et al. [35] har vist at nivåer av EPA/DHA i cellemembranene til røde blodlegemer (RBC EPA/DHA) korrelerer sterkt med EPA/DHA-nivået i hjertet. RBC-responsen på tilskudd var også veldig lik den som ble observert i hjertet. Derfor kan RBC EPA+ DHA tjene som et nyttig surrogat for hjerteomega-3-fettsyrestatus. Forskerne forventer at n-3 FAer vil ha en membranstabiliserende effekt under en iskemisk episode, og antar at pasienter som lider av VF i den innledende fasen av deres første AMI-presentasjon har lavere nivåer av RBC EPA/DHA enn matchede kontroller.

I løpet av de siste årene er vitamin D et annet kosttilskudd funnet å være assosiert med hjerte- og karsykdommer. Dette fettløselige vitaminet, hovedsakelig avledet fra soleksponering og fet fisk, har vist seg å påvirke hjertets kontraktilitet og myokardial kalsiumhomeostase [36], og mangel på dette vitaminet kan ha skadelige effekter på hjerteautonome funksjoner som evaluert ved hjertefrekvensturbulens og hjertefrekvensvariabilitet [37]. I prospektive studier har alvorlig vitamin D-mangel vært sterkt assosiert med total dødelighet, kardiovaskulære hendelser og SCD [38-42]. I en studie av 3299 pasienter som rutinemessig ble henvist til koronar angiografi, viste forfatterne risikoforhold for død på grunn av hjertesvikt og for SCD på 2,84 (1,20-6,74) og 5,05 (2,13-11,97), henholdsvis når man sammenligner pasienter med alvorlig vitamin D-mangel [25(OH)D

statistiske metoder

Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av statistikkpakken SPSS (Statistisk pakke for samfunnsvitenskap). Et statistisk signifikant nivå på p < 0,05 vil bli brukt for alle tester.

EPA/DHA og vitamin D i de ulike kliniske pasientkategoriene vil bli sammenlignet med kontroller samlet inn fra RACS-databasen (Riskmarkers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etikk og konfidensialitet

Denne studien er utført i samsvar med Helsingfors-erklæringen av 1975 og senere revisjoner og akseptert av det regionale forskningsetiske rådet samt de norske helsemyndighetene. Analysedata vil være relatert til pasientnummer og ikke til pasientidentitet. I henhold til norsk regelverk vil familien til ikke-overlevende bli informert av behandlende lege og inkludering av pasienter må dokumenteres i sykehusjournalen. Familien til den avdøde har rett til å motsette seg bruk av biologiske prøver til forskningsformål. Pasienter som gjenvinner bevissthet og mental kapasitet under sykehusoppholdet vil bli bedt personlig om skriftlig informert samtykke. For de resterende etterlatte vil de pårørende bli bedt om tillatelse på vegne av pasienten. Dersom enten pasienten eller familien nekter å delta, vil blodprøver som allerede er tatt ved gjenopplivning og innleggelse bli ødelagt.