Diagnostyka, kwasy tłuszczowe i witamina D w NZK (DIFAD-SCA)

Tło:

Nagła śmierć sercowa (SCD), zwana także nagłym zatrzymaniem krążenia (NZK), odpowiada za około 15 procent całkowitej śmiertelności w krajach uprzemysłowionych. W Europie częstość występowania nagłego zatrzymania krążenia (NZK) w ramach pozaszpitalnego pogotowia ratunkowego (EMS) szacuje się na 81,6/100 000 osobolat, z czego przypuszczalnie 52,5% ma przyczynę sercową [1]. Choroba niedokrwienna serca (CAD) jest najczęstszą chorobą serca związaną z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia (OHCA) [2]. SCD jest początkowym objawem CAD u 15 procent pacjentów z CAD [3]. Co więcej, jest to również najczęstszy mechanizm zgonu u pacjentów z rozpoznaną chorobą wieńcową, odpowiadając za 40-50 procent zgonów z powodu choroby wieńcowej [4]. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami częstość występowania SCD jest od sześciu do dziesięciu razy większa w obecności klinicznie rozpoznanej choroby serca [5], a kardiomiopatie stanowią drugą co do wielkości przyczynę SCD [6]. Pomimo wczesnej zaawansowanej resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CPR) prowadzonej przez ZRM, śmiertelność pozostaje wysoka [1]. Ze względu na dramatyczne następstwa NZK zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych i wczesna identyfikacja etiologii są niezbędne do poprawy rokowania.

NZK spowodowany VF może być objawem ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego lub może być konsekwencją bliznowacenia po przebytym zawale mięśnia sercowego (MI). Troponina sercowa (c-Tn) jest najczęściej stosowanym biomarkerem w diagnostyce ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI) [7]. Chociaż wcześniejsze wykrycie AMI można uzyskać dzięki wprowadzeniu testów o wysokiej czułości (hs)-cTn, nadal istnieje okres ślepej próby troponinowej bardzo wcześnie po wystąpieniu objawów [8, 9], co wiąże się z koniecznością seryjnego pobierania krwi w celu zdiagnozowania lub wykluczyć AMI [7, 9]. Ponadto istnieją wyzwania związane ze specyfiką podwyższonego poziomu hs-cTn [10, 11]. Dlatego pomiar hs-cTn w pojedynczym pobraniu krwi w karetce lub przy przyjęciu może nie dostarczać wystarczających informacji do rozpoznania AMI u pacjentów z OHCA.

Ostatnio w kilku badaniach wykazano rosnącą wartość diagnostyczną kopeptyny dodanej do konwencjonalnej cTn lub hs-cTn w celu wczesnego wykrycia AMI [12, 13]. Stężenia kopeptyny osiągają szczyt wcześnie (0-1 h) po wystąpieniu objawów i są już podwyższone w momencie pierwszego kontaktu z chorym z MI w karetce pogotowia [8]. Kopeptyna stosowana w połączeniu z hs-cTn może zatem poprawić diagnostykę AMI u bardzo wczesnych osób z prezentacją i pomóc w różnicowaniu podstawowej przyczyny SCD.

Wykazano również, że kopeptyna jest niezależnym predyktorem zdarzeń niepożądanych po zawale mięśnia sercowego [14] i ma związek z rokowaniem po OHCA [15, 16]. Mniej wiadomo na temat prognostycznej wartości troponin u pacjentów z zatrzymaniem krążenia (CA). Wyższe wartości hs-cTnT obserwuje się u osób, które nie przeżyły 1 roku w porównaniu z osobami, które przeżyły OHCA, chociaż nie wykazano, aby były niezależnym predyktorem 12-miesięcznego przeżycia [10]. W naszym badaniu celem będzie ocena przydatności diagnostycznej i prognostycznej hs-cTnT i kopeptyny u pacjentów z NZK.

Pacjenci z niewydolnością serca są narażeni na zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu i SCD. Wykazano, że peptyd natriuretyczny typu B (BNP) i N-końcowy proBNP (NT-proBNP) są użytecznymi narzędziami diagnostycznymi w celu wykluczenia zarówno przewlekłej, jak i ostrej niewydolności serca [17]. Niewiele wiadomo na temat naturalnego przebiegu peptydów natriuretycznych podczas zdarzenia NZK, ale wykazano, że BNP jest niezależnym predyktorem odległej śmiertelności [18], jak również przeżycia do wypisu ze szpitala po OHCA pochodzenia sercowego [19]. Dobrze udokumentowany jest również związek między BNP lub NT-proBNP a krótko- i długoterminowym ryzykiem zgonu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) [20, 21]. W naszym badaniu zamierzamy zbadać przydatność diagnostyczną i prognostyczną NT-proBNP pobranego podczas lub bezpośrednio po OHCA.

Ogólny wskaźnik przeżycia po OHCA jest niski. Nawet u skutecznie resuscytowanych pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM) rokowanie pozostaje złe. Wcześniejsze badania wykazały wyraźną aktywację krzepnięcia krwi, z towarzyszącą niewystarczającą aktywacją endogennego układu fibrynolitycznego u resuscytowanych pacjentów z pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia [22-25]. Skrzepy wewnątrznaczyniowe i „brak przepływu zwrotnego” w mikrokrążeniu stanowią barierę dla skutecznej perfuzji narządów końcowych i mogą wpływać na wynik u pacjentów z zatrzymaniem krążenia (CA) [26]. Zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych CA jest ważne, aby kierować postępowaniem i poprawiać wyniki. Kompleksy trombina-antytrombina (TAT) w osoczu, monomery fibryny (FM) i D-dimer są stosowane jako swoiste markery aktywowanego krzepnięcia krwi. We wcześniejszych badaniach wykazano wyraźnie podwyższone poziomy TAT u pacjentów z nieurazowym pozaszpitalnym zatrzymaniem krążenia [22, 23]. Wykazano również, że TAT przy przyjęciu jest użytecznym markerem prognostycznym u resuscytowanych pacjentów z POZK i niezależnie wiąże się z przeżyciem po resuscytacji z CA [24]. Stężenie D-dimerów zwiększa się po CA i RKO [22, 27]. W związku z tym Adrie i in. [28] wykazali wysoki poziom przyjęć D-dimerów u wszystkich pacjentów z OHCA. Ponadto Szymański i in. [29] stwierdzili, że wyższe stężenia D-dimerów przy przyjęciu są silnym i niezależnym predyktorem śmiertelności u pacjentów z OHCA. W naszym badaniu zamierzamy zbadać aktywację krzepnięcia krwi, w tym zarówno zewnętrzne, jak i wewnętrzne szlaki krzepnięcia, podczas i bezpośrednio po NZK w odniesieniu do wyniku.

Większość dotychczasowych interwencji nie wpływa bezpośrednio na przejściowe zdarzenie patofizjologiczne inicjujące potencjalnie śmiertelne zaburzenia rytmu. Zamiast tego próbują zmienić i zapobiegać chorobom podstawowym, takim jak CAD. Badania na zwierzętach wykazały, że oleje rybie chronią przed VF wywołanym niedokrwieniem [30]. Poparcie dla tych danych pochodzi z badania Physicians' Health Study [31], które jest prospektywnym badaniem obejmującym 20 551 mężczyzn w wieku od 40 do 84 lat, wolnych od chorób układu krążenia na początku badania, z okresem obserwacji trwającym 11 lat. W porównaniu ze spożywaniem ryb rzadziej niż raz w miesiącu, spożycie ryb co najmniej raz w tygodniu wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem SCD (RR 0,48). W tym samym badaniu nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka całkowitego zawału mięśnia sercowego, nienagłej śmierci sercowej lub całkowitej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, a ochronne działanie ryb sugerowano, że wynikało to ze zmniejszenia częstości śmiertelnych komorowych zaburzeń rytmu. Postawiono hipotezę, że mniejsze ryzyko SCD przy większym spożyciu ryb może być związane z długołańcuchowymi wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi n-3 (PUFA) EPA i DHA występującymi w rybach. Zgodne z tą hipotezą są obserwacje z badania lekarskiego Health Study [31], że ryzyko SCD było istotnie mniejsze u osób z najwyższym stężeniem FA n-3 we krwi w porównaniu z najniższym kwartylem. Ten sam potencjalny wpływ olejów rybnych na ochronę przed SCD został zilustrowany w randomizowanym, otwartym badaniu dotyczącym profilaktyki GISSI [32]. Pacjenci po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, otrzymujący suplementy z kwasami omega-3, mieli znacznie mniejszą częstość występowania łącznego punktu końcowego obejmującego zgon oraz zawał niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem po 42 miesiącach (12,6 w porównaniu z 13,9%). Po uwzględnieniu czynników ryzyka cała obserwowana korzyść wynikała z 20% zmniejszenia ryzyka zgonu, głównie ze względu na zmniejszenie częstości SCD. Jednak badanie 200 pacjentów zabezpieczonych ICD (wszczepialny kardiowerter-defibrylator) po epizodzie częstoskurczu komorowego (VT) lub VF nie wykazało zmniejszenia nawrotów tych zaburzeń rytmu po suplementacji EPA/DHA. W badaniu tym rzeczywiście zaobserwowano tendencję do częstszego występowania VT/VF u pacjentów zrandomizowanych do leczenia substytucyjnego EPA/DHA [33]. W tym ustawieniu mechanizm leżący u podstaw generowania VF może jednak nie być niedokrwienny.

Dokładny mechanizm, dzięki któremu FA mogą chronić przed poważnymi zaburzeniami rytmu serca, nie jest znany. Są ważnymi składnikami błon komórkowych i mogą wpływać na kilka właściwości elektrofizjologicznych, takich jak potencjał spoczynkowy, potencjał czynnościowy, repolaryzacja i okres refrakcji. Zmiany stężenia wapnia w komórkach mogą znacząco przyczynić się do zmian zarówno w generowaniu impulsów, jak i przewodzeniu impulsów w komórkach mięśnia sercowego. Wykazano, że włączenie kwasów tłuszczowych n-3 do błony komórkowej wpływa na płynność błony, co z kolei może mieć wpływ na wnikanie lub usuwanie wapnia. Alternatywnym mechanizmem mogą być zmiany wywierane przez kwasy tłuszczowe n-3 na produkcję eikozanoidów w mięśniu sercowym. W szczególności hamowanie produkcji tromboksanu A2 (TXA2) może przynieść znaczące korzyści patofizjologiczne, ponieważ wykazano, że TXA2 bierze udział w niedokrwieniu mięśnia sercowego i arytmogenezie [34].

Niedawne badanie przeprowadzone przez Williama S. Harrisa i in. [35] wykazali, że poziom EPA/DHA w błonach komórkowych krwinek czerwonych (RBC EPA/DHA) silnie koreluje z poziomem EPA/DHA w sercu. Odpowiedź RBC na suplementację była również bardzo podobna do obserwowanej w sercu. Dlatego RBC EPA + DHA może służyć jako użyteczny substytut statusu kwasów tłuszczowych omega-3 w sercu. Badacze spodziewają się, że kwasy tłuszczowe n-3 wywierają działanie stabilizujące błonę podczas epizodu niedokrwiennego i wysuwają hipotezę, że pacjenci cierpiący na VF podczas początkowej fazy ich pierwszego wystąpienia AMI mają niższy poziom EPA/DHA w krwinkach czerwonych niż dopasowana grupa kontrolna.

W ostatnich latach witamina D jest kolejnym suplementem diety, który został powiązany z chorobami układu krążenia. Wykazano, że ta rozpuszczalna w tłuszczach witamina, pochodząca głównie z ekspozycji na słońce i tłustych ryb, wpływa na kurczliwość serca i homeostazę wapnia w mięśniu sercowym [36], a niedobór tej witaminy może mieć szkodliwy wpływ na autonomiczne funkcje serca, oceniane na podstawie turbulencji rytmu serca i zmienność rytmu serca [37]. W badaniach prospektywnych ciężki niedobór witaminy D był silnie związany ze śmiertelnością całkowitą, incydentami sercowo-naczyniowymi i SCD [38-42]. W jednym badaniu z udziałem 3299 pacjentów, którzy byli rutynowo kierowani na koronarografię, autorzy wykazali współczynniki ryzyka zgonu z powodu niewydolności serca i SCD na poziomie 2,84 (1,20-6,74). i 5,05 (2,13-11,97), odpowiednio, porównując pacjentów z ciężkim niedoborem witaminy D [25(OH)D

metody statystyczne

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem pakietu statystycznego SPSS (Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych). Statystycznie istotny poziom p < 0,05 zostanie zastosowany do wszystkich testów.

EPA/DHA i witamina D w różnych kategoriach klinicznych pacjentów zostaną porównane z kontrolami zebranymi z bazy danych RACS (markery ryzyka w ostrych zespołach wieńcowych) (NCT00521976).

Etyka i poufność

Niniejsze badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską z 1975 r. i późniejszymi zmianami oraz zaakceptowano przez Regionalną Radę ds. Etyki Badań Naukowych oraz Norweskie Władze ds. Zdrowia. Dane analityczne będą powiązane z numerem pacjenta, a nie z jego tożsamością. Zgodnie z norweskimi przepisami rodzina osoby, która nie przeżyła, zostanie poinformowana przez lekarza prowadzącego, a włączenie pacjenta musi być udokumentowane w dokumentacji szpitalnej. Rodzina zmarłego ma prawo sprzeciwić się wykorzystaniu jakichkolwiek próbek biologicznych do celów badawczych. Pacjenci odzyskujący przytomność i sprawność umysłową podczas pobytu w szpitalu będą osobiście proszeni o pisemną świadomą zgodę. W przypadku pozostałych osób, które przeżyły, najbliżsi krewni zostaną poproszeni o zgodę w imieniu pacjenta. Jeśli pacjent lub jego rodzina odmówią udziału, próbki krwi już pobrane podczas resuscytacji i przy przyjęciu zostaną zniszczone.