DIagnostik, fedtsyrer og D-vitamin i SCA (DIFAD-SCA)

Baggrund:

Pludselig hjertedød (SCD), også kaldet pludseligt hjertestop (SCA), tegner sig for cirka 15 procent af den samlede dødelighed i industrialiserede lande. I Europa estimeres forekomsten af ​​akutte lægetjenester uden for hospitalet (EMS) ved pludseligt hjertestop (SCA) til 81,6/100 000 personår, hvoraf 52,5 % formodes at have en hjerteårsag [1]. Koronararteriesygdom (CAD) er den mest almindelige underliggende hjertesygdom forbundet med hjertestop uden for hospitalet (OHCA) [2]. SCD er den første præsentation af CAD hos 15 procent af CAD-patienterne [3]. Desuden er det også den hyppigste dødsmekanisme hos patienter med kendt CAD, der tegner sig for 40-50 procent af CAD-dødeligheden [4]. Sammenlignet med raske forsøgspersoner er forekomsten af ​​SCD seks til ti gange højere ved tilstedeværelse af klinisk anerkendt hjertesygdom [5], og kardiomyopatier repræsenterer den næststørste årsag til SCD [6]. På trods af tidlig avanceret hjerte-lunge-redning (CPR) leveret af EMS er dødeligheden fortsat høj [1]. På grund af den dramatiske konsekvens af SCA er forståelse af patofysiologiske mekanismer og tidlig identifikation af ætiologi afgørende for at forbedre resultatet.

SCA på grund af VF kan være det nuværende symptom på akut myokardieiskæmi eller kan være en konsekvens af ardannelse på grund af et tidligere myokardieinfarkt (MI). Hjertetroponin (c-Tn) er den mest almindeligt anvendte biomarkør til diagnosticering af et akut myokardieinfarkt (AMI) [7]. Selvom tidligere påvisning af AMI kan opnås ved at indføre højsensitivitets (hs)-cTn-assays, er der stadig en troponin-blind periode meget tidligt efter symptomdebut [8, 9], med behov for seriel blodprøve for at diagnosticere eller udelukke en AMI [7, 9]. Endvidere er der udfordringer relateret til specificiteten af ​​forhøjede niveauer af hs-cTn [10, 11]. Derfor giver måling af hs-cTn i en enkelt blodprøve i ambulancen eller ved indlæggelsen muligvis ikke tilstrækkelig information til diagnosticering af AMI blandt patienter med OHCA.

På det seneste har adskillige undersøgelser vist en trinvis diagnostisk værdi af copeptin, når det tilføjes til konventionel cTn eller hs-cTn til tidlig påvisning af AMI [12, 13]. Copeptin-niveauet topper tidligt (0-1 time) efter symptomdebut og er allerede forhøjet på tidspunktet for første lægekontakt i ambulancen til patienter med MI [8]. Copeptin brugt i kombination med hs-cTn kan derfor forbedre diagnosen AMI hos meget tidlige præsentanter og hjælpe med at differentiere den underliggende årsag til SCD.

Copeptin har også vist sig at være en uafhængig prædiktor for bivirkninger efter MI [14] og er vist at være forbundet med udfald efter OHCA [15, 16]. Mindre er kendt om den prognostiske værdi af troponiner hos patienter, der oplever et hjertestop (CA). Højere værdier af hs-cTnT ses hos etårige ikke-overlevere sammenlignet med overlevende af OHCA, selvom det ikke er vist at være en uafhængig forudsigelse for 12-måneders overlevelse [10]. I vores undersøgelse vil målet være at evaluere den diagnostiske og prognostiske nytte af hs-cTnT og copeptin hos SCA-patienter.

Patienter med hjertesvigt har øget risiko for ventrikulære arytmier og SCD. B-type natriuretisk peptid (BNP) og N-terminal proBNP (NT-proBNP) har vist sig at være nyttige diagnostiske værktøjer til at udelukke både kronisk og akut hjertesvigt [17]. Lidt er kendt om det naturlige forløb af natriuretiske peptider under en SCA-hændelse, men BNP er vist at være en uafhængig prædiktor for langtidsdødelighed [18], såvel som overlevelse til hospitalsudskrivning efter OHCA af hjerteoprindelse [19]. Der er også en veldokumenteret sammenhæng mellem BNP eller NT-proBNP og den kort- og langsigtede risiko for død hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS) [20, 21]. I vores undersøgelse har vi til hensigt at undersøge den diagnostiske og prognostiske nytte af NT-proBNP udtaget under eller umiddelbart efter OHCA.

Den samlede overlevelsesrate efter OHCA er lav. Selv hos vellykkede genoplivede patienter indlagt på intensivafdelingen (ICU), forbliver prognosen dårlig. Tidligere undersøgelser har vist en markant aktivering af blodkoagulation, med en samtidig utilstrækkelig aktivering af det endogene fibrinolytiske system, hos genoplivede OHCA-patienter [22-25]. Intravaskulær koagulering og "ingen reflow" i mikrovaskulaturen repræsenterer en barriere for vellykket slutorganperfusion og kan påvirke resultatet hos patienter med hjertestop (CA) [26]. Forståelse af de patofysiologiske mekanismer af CA er vigtig for at vejlede håndtering og forbedre resultatet. Plasma thrombin-antithrombin (TAT) komplekser, fibrin monomerer (FM) og D-dimer anvendes som specifikke markører for aktiveret blodkoagulation. Tidligere undersøgelser har vist markant øgede TAT-niveauer hos patienter med ikke-traumatisk OHCA [22, 23]. Indlæggelses-TAT er også vist at være en nyttig prognostisk markør i genoplivede OHCA-patienter og er uafhængigt forbundet med overlevelse efter genoplivning fra CA [24]. D-dimer niveauer er fundet at stige efter CA og CPR [22, 27]. Følgelig har Adrie et al. [28] viste høje indlæggelsesniveauer af D-dimer hos alle OHCA-patienter. Endvidere Szymanski et al. [29] rapporterede højere D-dimer-koncentrationer ved indlæggelse for at være en stærk og uafhængig prædiktor for dødelighed hos OHCA-patienter. I vores undersøgelse har vi til hensigt at studere aktiveringen af ​​blodkoagulation, herunder både de ydre og de indre koagulationsveje, under og umiddelbart efter SCA med hensyn til udfald.

De fleste indgreb til dato påvirker ikke direkte den forbigående patofysiologiske hændelse, der initialiserer potentielt fatale arytmier. I stedet forsøger de at ændre og forhindre underliggende sygdom som CAD. Dyreforsøg har vist, at fiskeolier er beskyttende mod iskæmi-induceret VF [30]. Støtte til disse data kommer fra Physicians' Health Study [31], som er en prospektiv undersøgelse af 20.551 mænd i alderen 40 til 84 år, fri for hjertekarsygdomme ved baseline, med en opfølgningsperiode på 11 år. Sammenlignet med indtagelse af fisk mindre end én gang om måneden, var fiskeindtagelse mindst én gang om ugen forbundet med en reduceret risiko for SCD (RR 0,48). I samme undersøgelse var der ingen reduktion i risikoen for total myokardieinfarkt, ikke-pludselig hjertedød eller total kardiovaskulær dødelighed, og den beskyttende effekt af fisk blev foreslået at skyldes en reduktion i fatale ventrikulære arytmier. Det er blevet antaget, at den lavere risiko for SCD med højere fiskeindtag kan være relateret til de langkædede n-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA'er) EPA og DHA, der findes i fisk. I overensstemmelse med denne hypotese er observationerne fra lægernes sundhedsundersøgelse [31] om, at risikoen for SCD var signifikant lavere hos personer med n-3 FA-niveauer i blodet i det højeste sammenlignet med den laveste kvartil. Den samme potentielle effekt af fiskeolier til at beskytte mod SCD blev illustreret i den randomiserede, åben-kontrollerede GISSI-forebyggelsesundersøgelse [32]. Patienter med et nyligt myokardieinfarkt, der modtog n-3 FA-tilskud, havde en signifikant lavere forekomst i det kombinerede endepunkt for død plus ikke-fatalt infarkt og ikke-dødelig slagtilfælde efter 42 måneder (12,6 versus 13,9%). Efter justering for risikofaktorer skyldtes alle de observerede fordele en 20 % reduktion i risikoen for død, hovedsagelig på grund af reduktion i SCD. Et studie med 200 patienter sikret med en ICD (implanterbar cardioverter defibrillator) efter en episode med ventrikulær takykardi (VT) eller VF, har dog ikke vist en reduktion i tilbagefald af disse arytmier efter tilskud med EPA/DHA. I det studie var der faktisk en tendens til en højere forekomst af VT/VF hos patienter randomiseret til EPA/DHA-substitution [33]. I den indstilling kan den underliggende mekanisme for generering af VF dog ikke være iskæmisk.

Den nøjagtige mekanisme, hvormed FA'er kan beskytte mod alvorlige hjertearytmier, er ikke kendt. De er vigtige bestanddele af cellemembraner og kan påvirke flere elektrofysiologiske egenskaber, såsom hvilepotentiale, aktionspotentiale, repolarisering og refraktær periode. Ændringer i cellulær calciumkoncentration kan bidrage væsentligt til ændringer i både impulsgenerering og impulsledning i myokardieceller. Inkorporering af n-3-fedtsyrer i cellemembranen har vist sig at påvirke membranfluiditeten, som igen kan have indflydelse på calciumindtrængning eller -fjernelse. En alternativ mekanisme kan være ændringer effektueret af n-3 FA'er på myokardieproduktion af eicosanoider. Især hæmningen af ​​produktionen af ​​thromboxan A2 (TXA2) vil sandsynligvis være af betydelig patofysiologisk fordel, da TXA2 er vist at være impliceret i myokardieiskæmi og arytmogenese [34].

En nylig undersøgelse af William S. Harris et al. [35] har vist, at niveauer af EPA/DHA i cellemembraner af røde blodlegemer (RBC EPA/DHA) i høj grad korrelerer med hjerte-EPA/DHA-niveauet. RBC-reaktionen på tilskud var også meget lig den, der blev observeret i hjertet. Derfor kan RBC EPA+ DHA fungere som et nyttigt surrogat af hjerteomega-3-fedtsyrestatus. Forskerne forventer, at n-3 FA'er udøver en membranstabiliserende effekt under en iskæmisk episode og antager, at patienter, der lider af VF i den indledende fase af deres første AMI-præsentation, har lavere niveauer af RBC EPA/DHA end matchede kontroller.

I løbet af de sidste år er D-vitamin et andet kosttilskud, der har vist sig at være forbundet med hjerte-kar-sygdomme. Dette fedtopløselige vitamin, der primært stammer fra soleksponering og fede fisk, har vist sig at påvirke hjertets kontraktilitet og myokardial calciumhomeostase [36], og mangel på dette vitamin kan have skadelige virkninger på hjertets autonome funktioner, vurderet ved hjertefrekvensturbulens og pulsvariabilitet [37]. I prospektive undersøgelser har alvorlig D-vitaminmangel været stærkt forbundet med total dødelighed, kardiovaskulære hændelser og SCD [38-42]. I en undersøgelse af 3299 patienter, der rutinemæssigt blev henvist til koronar angiografi, påviste forfatterne risikoforhold for død som følge af hjertesvigt og for SCD på 2,84 (1,20-6,74) og 5,05 (2,13-11,97), henholdsvis ved sammenligning af patienter med svær D-vitaminmangel [25(OH)D

Statistiske metoder

Statistisk analyse vil blive udført ved brug af statistikpakken SPSS (Statistisk pakke for samfundsvidenskaberne). Et statistisk signifikant niveau på p < 0,05 vil blive anvendt for alle tests.

EPA/DHA og D-vitamin i de forskellige kliniske patientkategorier vil blive sammenlignet med kontroller indsamlet fra RACS-databasen (Riskmarkers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etik og fortrolighed

Nærværende undersøgelse er udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen fra 1975 og senere revisioner og accepteret af det regionale forskningsetiske råd samt de norske sundhedsmyndigheder. Analysedata vil være relateret til patientnummer og ikke til patientidentitet. I henhold til norske regler vil familien til ikke-overlevende blive informeret af den behandlende læge, og inddragelsen af ​​patienter skal dokumenteres i hospitalets journaler. Afdødes familie har ret til at gøre indsigelse mod brugen af ​​biologiske prøver til forskningsformål. Patienter, der genvinder bevidsthed og mentale evner under deres hospitalsophold, vil personligt blive bedt om et skriftligt informeret samtykke. For de resterende overlevende vil de pårørende blive bedt om tilladelse på vegne af patienten. Hvis enten patienten eller familien nægter at deltage, vil blodprøver, der allerede er indsamlet ved genoplivning og indlæggelse, blive destrueret.