DIagnostik, fettsyror och D-vitamin vid SCA (DIFAD-SCA)

Bakgrund:

Plötslig hjärtdöd (SCD), även kallad plötsligt hjärtstillestånd (SCA), står för cirka 15 procent av den totala dödligheten i industriländer. I Europa uppskattas förekomsten av plötsligt hjärtstillestånd (SCA) utanför sjukhuset (EMS) till 81,6/100 000 personår, varav 52,5 % antas ha en hjärtorsak [1]. Kranskärlssjukdom (CAD) är den vanligaste underliggande hjärtsjukdomen i samband med hjärtstillestånd utanför sjukhuset (OHCA) [2]. SCD är den första presentationen av CAD hos 15 procent av CAD-patienterna [3]. Dessutom är det också den vanligaste dödsmekanismen hos patienter med känd CAD, och står för 40-50 procent av CAD-dödligheten [4]. Jämfört med friska försökspersoner är incidensen av SCD sex till tio gånger högre i närvaro av kliniskt erkänd hjärtsjukdom [5], och kardiomyopatier representerar den näst största orsaken till SCD [6]. Trots tidig avancerad hjärt-lungräddning (HLR) som tillhandahålls av EMS är dödligheten fortfarande hög [1]. På grund av den dramatiska konsekvensen av SCA är förståelse för patofysiologiska mekanismer och tidig identifiering av etiologi avgörande för att förbättra resultatet.

SCA på grund av VF kan vara det aktuella symtomet på akut myokardischemi eller kan vara en konsekvens av ärrbildning på grund av en tidigare hjärtinfarkt (MI). Cardiac troponin (c-Tn) är den vanligaste biomarkören för att diagnostisera en akut hjärtinfarkt (AMI) [7]. Även om tidigare upptäckt av AMI kan erhållas genom införandet av högkänsliga (hs)-cTn-analyser, kvarstår det fortfarande en troponin-blind period mycket tidigt efter symtomdebut [8, 9], med behov av seriell blodprov för att diagnostisera eller utesluta en AMI [7, 9]. Dessutom finns det utmaningar relaterade till specificiteten av förhöjda nivåer av hs-cTn [10, 11]. Därför kan det hända att mätning av hs-cTn i en enda blodtagning i ambulansen eller vid inläggningen inte ger tillräcklig information för diagnosen AMI bland patienter med OHCA.

På senare tid har flera studier visat ett inkrementellt diagnostiskt värde av copeptin när det läggs till konventionellt cTn eller hs-cTn för tidig upptäckt av AMI [12, 13]. Copeptinnivåerna toppar tidigt (0-1 h) efter symtomdebut och är redan förhöjda vid första läkarkontakten i ambulansen för patienter med MI [8]. Copeptin som används i kombination med hs-cTn kan därför förbättra diagnosen AMI hos mycket tidiga presentatörer och hjälpa till att skilja den underliggande orsaken till SCD.

Copeptin har också visat sig vara en oberoende prediktor för biverkningar efter hjärtinfarkt [14] och har visat sig vara associerat med utfall efter OHCA [15, 16]. Mindre är känt om det prognostiska värdet av troponiner hos patienter som upplever ett hjärtstillestånd (CA). Högre värden av hs-cTnT ses hos ettåriga icke-överlevande jämfört med överlevande av OHCA, även om det inte har visat sig vara en oberoende prediktor för 12-månaders överlevnad [10]. I vår studie kommer målet att vara att utvärdera den diagnostiska och prognostiska användbarheten av hs-cTnT och copeptin hos SCA-patienter.

Patienter med hjärtsvikt löper ökad risk för ventrikulära arytmier och SCD. B-typ natriuretisk peptid (BNP) och N-terminal proBNP (NT-proBNP) har visat sig vara användbara diagnostiska verktyg för att utesluta både kronisk och akut hjärtsvikt [17]. Lite är känt om det naturliga förloppet av natriuretiska peptider under en SCA-händelse, men BNP har visat sig vara en oberoende prediktor för långtidsdödlighet [18], såväl som överlevnad till sjukhusutskrivning efter OHCA av hjärtursprung [19]. Det finns också ett väldokumenterat samband mellan BNP eller NT-proBNP och risken för död på kort och lång sikt hos patienter med akut koronarsyndrom (ACS) [20, 21]. I vår studie avser vi att undersöka den diagnostiska och prognostiska användbarheten av NT-proBNP som provtas under eller omedelbart efter OHCA.

Den totala överlevnaden efter OHCA är låg. Även hos framgångsrikt återupplivade patienter som lagts in på intensivvårdsavdelningen (ICU) är prognosen fortfarande dålig. Tidigare studier har visat en markant aktivering av blodkoagulation, med en åtföljande otillräcklig aktivering av det endogena fibrinolytiska systemet, hos återupplivade OHCA-patienter [22-25]. Intravaskulär koagulering och "inget återflöde" i mikrovaskulaturen utgör en barriär för framgångsrik slutorganperfusion och kan påverka resultatet hos patienter med hjärtstillestånd (CA) [26]. Att förstå de patofysiologiska mekanismerna för CA är viktigt för att vägleda hanteringen och förbättra resultatet. Plasma-trombin-antitrombin (TAT)-komplex, fibrinmonomerer (FM) och D-dimer används som specifika markörer för aktiverad blodkoagulation. Tidigare studier har visat markant ökade TAT-nivåer hos patienter med icke-traumatisk OHCA [22, 23]. Intagning TAT har också visat sig vara en användbar prognostisk markör hos återupplivade OHCA-patienter och är oberoende associerad med överlevnad efter återupplivning från CA [24]. D-dimernivåer visar sig öka efter CA och HLR [22, 27]. Följaktligen har Adrie et al. [28] visade höga intagningsnivåer av D-dimer hos alla OHCA-patienter. Szymanski et al. [29] rapporterade högre D-dimer-koncentrationer vid inläggningen för att vara en stark och oberoende prediktor för dödlighet hos OHCA-patienter. I vår studie avser vi att studera aktiveringen av blodkoagulation, inklusive både de yttre och de inre koagulationsvägarna, under och omedelbart efter SCA med avseende på utfall.

De flesta ingrepp hittills påverkar inte direkt den övergående patofysiologiska händelsen som initierar potentiellt dödliga arytmier. Istället försöker de förändra och förhindra underliggande sjukdom som CAD. Djurstudier har visat att fiskoljor är skyddande mot ischemi-inducerad VF [30]. Stöd för dessa data kommer från Physicians' Health Study [31], som är en prospektiv studie av 20 551 män i åldern 40 till 84, fria från hjärt-kärlsjukdom vid baslinjen, med en uppföljningsperiod på 11 år. Jämfört med konsumtion av fisk mindre än en gång i månaden var fiskintag minst en gång per vecka associerat med en minskad risk för SCD (RR 0,48). I samma studie fanns ingen minskning av risken för total hjärtinfarkt, icke-plötslig hjärtdöd eller total kardiovaskulär mortalitet, och den skyddande effekten av fisk föreslogs bero på en minskning av fatala ventrikulära arytmier. Det har antagits att den lägre risken för SCD med högre fiskintag kan vara relaterad till de långkedjiga n-3 fleromättade fettsyrorna (PUFA) EPA och DHA som finns i fisk. I överensstämmelse med denna hypotes är observationerna från läkarnas Health Study [31] att risken för SCD var signifikant lägre hos patienter med n-3 FA-nivåer i blodet i de högsta jämfört med den lägsta kvartilen. Samma potentiella effekt av fiskoljor för att skydda mot SCD illustrerades i den randomiserade, öppenkontrollerade GISSI-preventionsstudien [32]. Patienter med en nyligen genomförd hjärtinfarkt som fick n-3 FA-tillskott hade en signifikant lägre incidens i den kombinerade slutpunkten död plus icke-dödlig infarkt och icke-dödlig stroke efter 42 månader (12,6 mot 13,9%). Efter justering för riskfaktorer berodde all observerad nytta på en 20 % minskning av risken för dödsfall, mestadels på grund av en minskning av SCD. En studie av 200 patienter säkrade med en ICD (implanterbar cardioverter defibrillator) efter en episod av ventrikulär takykardi (VT) eller VF, har dock inte visat en minskning av återfall av dessa arytmier efter tillskott med EPA/DHA. I den studien fanns det faktiskt en trend mot en högre incidens av VT/VF hos patienter randomiserade till EPA/DHA-substitution [33]. I den inställningen kan den underliggande mekanismen för generering av VF dock inte vara ischemisk.

Den exakta mekanismen genom vilken FAs kan skydda mot allvarliga hjärtarytmier är inte känd. De är viktiga beståndsdelar i cellmembran och kan påverka flera elektrofysiologiska egenskaper, såsom vilopotential, aktionspotential, repolarisering och refraktär period. Förändringar i cellulär kalciumkoncentration kan avsevärt bidra till förändringar i både impulsgenerering och impulsledning i myokardceller. Inkorporering av n-3-fettsyror i cellmembranet har visat sig påverka membranfluiditeten som i sin tur kan ha en inverkan på kalciuminträde eller avlägsnande. En alternativ mekanism kan vara förändringar som åstadkommes av n-3 FA på myokardproduktion av eikosanoider. I synnerhet kommer hämningen av produktionen av tromboxan A2 (TXA2) sannolikt att vara av betydande patofysiologisk fördel, eftersom TXA2 har visat sig vara inblandad i myokardischemi och arytmogenes [34].

En färsk studie av William S. Harris et al. [35] har visat att nivåerna av EPA/DHA i cellmembranen hos röda blodkroppar (RBC EPA/DHA) i hög grad korrelerar med EPA/DHA-nivån i hjärtat. RBC-svaret på tillskott var också mycket likt det som observerades i hjärtat. Därför kan RBC EPA+ DHA fungera som ett användbart surrogat för omega-3-fettsyrastatus i hjärtat. Utredarna förväntar sig att n-3 FAs ska utöva en membranstabiliserande effekt under en ischemisk episod och antar att patienter som lider av VF under den inledande fasen av sin första AMI-presentation har lägre nivåer av RBC EPA/DHA än matchade kontroller.

Under de senaste åren är D-vitamin ett annat kosttillskott som visat sig vara associerat med hjärt-kärlsjukdomar. Detta fettlösliga vitamin, som huvudsakligen härrör från solexponering och fet fisk, har visat sig påverka hjärtkontraktiliteten och myokardial kalciumhomeostas [36], och brist på detta vitamin kan ha skadliga effekter på hjärtats autonoma funktioner som utvärderas av hjärtfrekvensturbulens och hjärtfrekvensvariabilitet [37]. I prospektiva studier har allvarlig D-vitaminbrist varit starkt associerad med total dödlighet, kardiovaskulära händelser och SCD [38-42]. I en studie av 3299 patienter som rutinmässigt remitterades till kranskärlsangiografi visade författarna riskkvoter för dödsfall på grund av hjärtsvikt och för SCD på 2,84 (1,20-6,74) och 5,05 (2,13-11,97), respektive när man jämför patienter med allvarlig D-vitaminbrist [25(OH)D

Statistiska metoder

Statistisk analys kommer att utföras med hjälp av statistikpaketet SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). En statistiskt signifikant nivå på p < 0,05 kommer att tillämpas för alla tester.

EPA/DHA och vitamin D i de olika kliniska patientkategorierna kommer att jämföras med kontroller som samlats in från databasen RACS (Riskmarkers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Etik och sekretess

Den föreliggande studien är utförd i enlighet med Helsingforsdeklarationen från 1975 och senare revideringar och godkänd av den regionala forskningsetiska nämnden samt de norska hälsomyndigheterna. Analysdata kommer att relateras till patientnummer och inte till patientidentitet. Enligt norska bestämmelser kommer familjen till icke-överlevande att informeras av den behandlande läkaren och inkluderingen av patienter måste dokumenteras i sjukhusets journaler. Den avlidnes familj har rätt att invända mot användningen av biologiska prover för forskningsändamål. Patienter som återfår medvetandet och mental förmåga under sin sjukhusvistelse kommer personligen att ombes om ett skriftligt informerat samtycke. För de återstående överlevande kommer anhöriga att tillfrågas om tillstånd på uppdrag av patienten. Om antingen patienten eller familjen vägrar att delta kommer blodprover som redan tagits vid återupplivning och intagning att förstöras.