Diagnostiek, vetzuren en vitamine D bij SCA (DIFAD-SCA)

Achtergrond:

Plotselinge hartdood (SCD), ook wel plotselinge hartstilstand (SCA) genoemd, is verantwoordelijk voor ongeveer 15 procent van de totale sterfte in geïndustrialiseerde landen. In Europa wordt de incidentie van spoedeisende medische diensten (EMS) buiten het ziekenhuis bij plotselinge hartstilstand (SCA) geschat op 81,6/100 000 persoonsjaren, waarvan 52,5 % wordt verondersteld een cardiale oorzaak te hebben [1]. Coronaire hartziekte (CAD) is de meest voorkomende onderliggende hartaandoening geassocieerd met hartstilstand buiten het ziekenhuis (OHCA) [2]. SCD is de eerste presentatie van CAD bij 15 procent van de CAD-patiënten [3]. Bovendien is het ook het meest voorkomende mechanisme van overlijden bij patiënten met bekende CAD, goed voor 40-50 procent van de CAD-mortaliteit [4]. Vergeleken met gezonde proefpersonen is de incidentie van plotselinge hartdood zes tot tien keer hoger in aanwezigheid van klinisch erkende hartaandoeningen [5], en cardiomyopathieën vertegenwoordigen de op één na grootste oorzaak van plotselinge hartdood [6]. Ondanks vroege geavanceerde cardiopulmonale reanimatie (CPR) door de EMS blijft het sterftecijfer hoog [1]. Vanwege de dramatische gevolgen van plotselinge hartstilstand is begrip van pathofysiologische mechanismen en vroege identificatie van etiologie essentieel om de uitkomst te verbeteren.

SCA als gevolg van VF kan het presenterende symptoom zijn van acute myocardischemie of kan een gevolg zijn van littekenvorming als gevolg van een eerder myocardinfarct (MI). Cardiaal troponine (c-Tn) is de meest gebruikte biomarker voor de diagnose van een acuut myocardinfarct (AMI) [7]. Hoewel eerdere detectie van AMI kan worden verkregen door de introductie van hooggevoelige (hs)-cTn-assays, blijft er nog steeds een troponine-blinde periode zeer vroeg na het begin van de symptomen [8, 9], met de noodzaak van seriële bloedafname om diagnose te stellen of sluit een AMI uit [7, 9]. Bovendien zijn er uitdagingen met betrekking tot de specificiteit van verhoogde niveaus van hs-cTn [10, 11]. Daarom kan meting van hs-cTn in een enkele bloedafname in de ambulance of bij opname onvoldoende informatie opleveren voor de diagnose van AMI bij patiënten met OHCA.

De laatste tijd hebben verschillende onderzoeken een incrementele diagnostische waarde van copeptine aangetoond wanneer het wordt toegevoegd aan conventionele cTn of hs-cTn voor vroege detectie van AMI [12, 13]. Copeptinespiegels pieken vroeg (0-1 uur) na het begin van de symptomen en zijn al verhoogd op het moment van het eerste medische contact in de ambulance voor patiënten met MI [8]. Copeptine gebruikt in combinatie met hs-cTn kan daarom de diagnose van AMI bij zeer vroege presentatoren verbeteren en helpen bij het differentiëren van de onderliggende oorzaak van SCD.

Van copeptine is ook aangetoond dat het een onafhankelijke voorspeller is van bijwerkingen na MI [14] en er is aangetoond dat het verband houdt met de uitkomst na OHCA [15, 16]. Er is minder bekend over de prognostische waarde van troponinen bij patiënten met een hartstilstand (CA). Hogere waarden van hs-cTnT worden waargenomen bij niet-overlevenden van één jaar in vergelijking met overlevenden van OHCA, hoewel niet is aangetoond dat dit een onafhankelijke voorspeller is van 12-maandenoverleving [10]. In onze studie zal het doel zijn om de diagnostische en prognostische bruikbaarheid van hs-cTnT en copeptine bij SCA-patiënten te evalueren.

Patiënten met hartfalen lopen een verhoogd risico op ventriculaire aritmieën en plotselinge dood. Het is aangetoond dat B-type natriuretisch peptide (BNP) en N-terminaal proBNP (NT-proBNP) bruikbare diagnostische hulpmiddelen zijn om zowel chronisch als acuut hartfalen uit te sluiten [17]. Er is weinig bekend over het natuurlijke beloop van natriuretische peptiden tijdens een SCA-gebeurtenis, maar het is aangetoond dat BNP een onafhankelijke voorspeller is van mortaliteit op lange termijn [18], evenals overleving tot ontslag uit het ziekenhuis na OHCA van cardiale oorsprong [19]. Er is ook een goed gedocumenteerd verband tussen BNP of NT-proBNP en het overlijdensrisico op korte en lange termijn bij patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) [20, 21]. In onze studie willen we de diagnostische en prognostische bruikbaarheid van NT-proBNP bemonsterd tijdens of onmiddellijk na OHCA onderzoeken.

Het totale overlevingspercentage na OHCA is laag. Zelfs bij succesvol gereanimeerde patiënten die op de intensive care (ICU) worden opgenomen, blijft de prognose slecht. Eerdere studies hebben een duidelijke activering van de bloedstolling aangetoond, met een gelijktijdige onvoldoende activering van het endogene fibrinolytische systeem, bij gereanimeerde OHCA-patiënten [22-25]. Intravasculaire stolling en "geen reflow" in de microvasculatuur vormen een barrière voor succesvolle perfusie van eindorganen en kunnen de uitkomst bij patiënten met een hartstilstand (CA) beïnvloeden [26]. Het begrijpen van de pathofysiologische mechanismen van CA is belangrijk om het management te begeleiden en de uitkomst te verbeteren. Plasma trombine-antitrombine (TAT) complexen, fibrine monomeren (FM) en D-dimeer worden gebruikt als specifieke markers van geactiveerde bloedstolling. Eerdere studies hebben duidelijk verhoogde TAT-niveaus aangetoond bij patiënten met niet-traumatische OHCA [22, 23]. Toelating TAT blijkt ook een bruikbare prognostische marker te zijn bij gereanimeerde OHCA-patiënten en is onafhankelijk geassocieerd met overleving na reanimatie uit CA [24]. D-dimeer niveaus blijken te stijgen na CA en CPR [22, 27]. Dienovereenkomstig, Adrie et al. [28] vertoonde hoge opnameniveaus van D-dimeer bij alle OHCA-patiënten. Verder Szymanski et al. [29] meldde dat hogere D-dimeerconcentraties bij opname een sterke en onafhankelijke voorspeller zijn van mortaliteit bij OHCA-patiënten. In onze studie zijn we van plan om de activering van bloedstolling, inclusief zowel de extrinsieke als de intrinsieke stollingsroutes, tijdens en onmiddellijk na SCA te bestuderen met betrekking tot de uitkomst.

De meeste interventies tot nu toe hebben geen directe invloed op de voorbijgaande pathofysiologische gebeurtenis die potentieel fatale aritmieën initieert. In plaats daarvan proberen ze onderliggende ziekten zoals CAD te veranderen en te voorkomen. Dierstudies hebben aangetoond dat visolie beschermend is tegen ischemie-geïnduceerde VF [30]. Ondersteuning voor deze gegevens komt uit de Physicians' Health Study [31], een prospectieve studie van 20 551 mannen van 40 tot 84 jaar, vrij van hart- en vaatziekten bij aanvang, met een follow-upperiode van 11 jaar. Vergeleken met de consumptie van vis minder dan één keer per maand, was de inname van vis ten minste één keer per week geassocieerd met een verminderd risico op plotselinge dood (RR 0,48). In hetzelfde onderzoek was er geen vermindering van het risico op een totaal myocardinfarct, niet-plotselinge hartdood of totale cardiovasculaire mortaliteit, en er werd gesuggereerd dat het beschermende effect van vis het gevolg is van een vermindering van fatale ventriculaire aritmieën. Er wordt verondersteld dat het lagere risico op plotselinge dood bij een hogere visinname verband kan houden met de langketenige n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) EPA en DHA die in vis worden aangetroffen. In overeenstemming met deze hypothese zijn de observaties van de Doctors' Health Study [31] dat het risico op SCD significant lager was bij proefpersonen met bloed n-3 FA-waarden in het hoogste in vergelijking met het laagste kwartiel. Hetzelfde potentiële effect van visolie ter bescherming tegen SCD werd geïllustreerd in de gerandomiseerde, open-gecontroleerde GISSI-preventiestudie [32]. Patiënten met een recent myocardinfarct die n-3 FAs-supplementen kregen, hadden een significant lagere incidentie in het gecombineerde eindpunt van overlijden plus niet-fataal infarct en niet-fatale beroerte na 42 maanden (12,6 versus 13,9%). Na correctie voor risicofactoren was al het waargenomen voordeel te danken aan een vermindering van 20% van het risico op overlijden, voornamelijk als gevolg van een vermindering van plotselinge dood. Een studie van 200 patiënten die beveiligd waren met een ICD (implanteerbare cardioverter defibrillator) na een episode van ventriculaire tachycardie (VT) of VF, heeft echter geen vermindering aangetoond van het opnieuw optreden van deze aritmieën na suppletie met EPA/DHA. In die studie was er feitelijk een trend naar een hogere incidentie van VT/VF bij patiënten gerandomiseerd naar EPA/DHA-substitutie [33]. In die setting zou het onderliggende mechanisme voor het genereren van VF echter niet ischemisch kunnen zijn.

Het exacte mechanisme waardoor FA's zouden kunnen beschermen tegen ernstige hartritmestoornissen is niet bekend. Ze zijn belangrijke bestanddelen van celmembranen en kunnen verschillende elektrofysiologische eigenschappen beïnvloeden, zoals rustpotentiaal, actiepotentiaal, repolarisatie en refractaire periode. Veranderingen in cellulaire calciumconcentratie kunnen aanzienlijk bijdragen aan veranderingen in zowel impulsopwekking als impulsgeleiding in myocardcellen. Het is aangetoond dat opname van n-3-vetzuren in het celmembraan de membraanfluïditeit beïnvloedt, wat op zijn beurt een invloed kan hebben op de opname of verwijdering van calcium. Een alternatief mechanisme kunnen veranderingen zijn die worden bewerkstelligd door n-3 FA's op de myocardiale productie van eicosanoïden. Met name de remming van de productie van tromboxaan A2 (TXA2) is waarschijnlijk van significant pathofysiologisch voordeel, aangezien is aangetoond dat TXA2 betrokken is bij myocardischemie en aritmogenese [34].

Een recente studie door William S. Harris et al. [35] heeft aangetoond dat niveaus van EPA/DHA in celmembranen van rode bloedcellen (RBC EPA/DHA) sterk correleren met het cardiale EPA/DHA-niveau. De RBC-respons op suppletie leek ook erg op die waargenomen in het hart. Daarom kan RBC EPA+DHA dienen als een nuttig surrogaat voor de omega-3-vetzuurstatus van het hart. De onderzoekers verwachten dat n-3 FA's een membraanstabiliserend effect uitoefenen tijdens een ischemische episode, en veronderstellen dat patiënten die lijden aan VF tijdens de beginfase van hun eerste AMI-presentatie lagere niveaus van RBC EPA/DHA hebben dan gematchte controles.

De laatste jaren is vitamine D een ander voedingssupplement dat in verband is gebracht met hart- en vaatziekten. Van deze in vet oplosbare vitamine, voornamelijk afkomstig van blootstelling aan de zon en vette vis, is aangetoond dat het de contractiliteit van het hart en de calciumhomeostase van het myocard beïnvloedt [36]. en hartslagvariabiliteit [37]. In prospectieve studies is ernstige vitamine D-deficiëntie sterk geassocieerd met totale mortaliteit, cardiovasculaire gebeurtenissen en plotselinge dood [38-42]. In één onderzoek onder 3299 patiënten die routinematig werden doorverwezen voor coronaire angiografie, toonden de auteurs risicoverhoudingen voor overlijden als gevolg van hartfalen en voor plotselinge hartdood van 2,84 (1,20-6,74). en 5.05 (2.13-11.97), respectievelijk, bij het vergelijken van patiënten met ernstige vitamine D-deficiëntie [25(OH)D

statistische methoden

Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van het statistisch pakket SPSS (Statistisch Pakket voor de Sociale Wetenschappen). Voor alle tests wordt een statistisch significant niveau van p < 0,05 toegepast.

EPA/DHA en vitamine D in de verschillende categorieën klinische patiënten zullen worden vergeleken met controles verzameld uit de RACS-database (Risk markers in the Acute Coronary Syndromes) (NCT00521976).

Ethiek en vertrouwelijkheid

De huidige studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki van 1975 en latere herzieningen en aanvaard door de Regionale Raad voor Onderzoeksethiek en de Noorse gezondheidsautoriteiten. Analytische gegevens zijn gerelateerd aan patiëntnummer en niet aan patiëntidentiteit. Volgens de Noorse regelgeving wordt de familie van niet-overlevenden geïnformeerd door de behandelend arts en moet de opname van patiënten worden gedocumenteerd in de ziekenhuisdossiers. De familie van de overledene heeft het recht bezwaar te maken tegen het gebruik van biologische monsters voor onderzoeksdoeleinden. Patiënten die tijdens hun verblijf in het ziekenhuis weer bij bewustzijn en mentaal vermogen komen, zullen persoonlijk om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Voor de overige nabestaanden zal namens de patiënt toestemming worden gevraagd aan de nabestaanden. Als de patiënt of de familie deelname weigert, worden de reeds bij reanimatie en opname verzamelde bloedmonsters vernietigd.