Pembrolitsumabi ultramutoidussa ja hypermutoidussa kohdun limakalvon syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu kohdun limakalvosyöpä, joka on uusiutuva tai etenevä vähintään yhden aikaisemman kemoterapiahoidon jälkeen.
2. Potilaat, joilla on seuraavat histologiset epiteelisolutyypit, ovat kelvollisia: Endometrioidinen adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, kirkassolukarsinooma, erilaistumaton karsinooma, sekaepiteelisyöpä, karsinosarkooma ja adenokarsinooma, jota ei ole muuten määritelty (N.O.S.).
3. Kasvainten on osoitettava ultramutaatio (POLE/POLD1-mutaatio) ja/tai hypermutaatio (MMR-geenivirheestä johtuen) edustavassa primaarisessa tai metastaattisessa kasvainkohdassa seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) ja Comprehensive Genomic Profiling (CGP) -testillä, ja/ tai standardi PCR-pohjainen DNA-mikrosatelliittien epävakaus (MSI) ja immunohistokemia (IHC).
4. Kaikilla potilailla on oltava RECIST 1.1:n mukaan mitattavissa oleva sairaus.
5. Potilaiden ECOG-suorituskykytilan on oltava 0 tai 1.
6. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan ja seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen annoksen saamista, ja heidän on oltava valmiita käyttämään ehkäisyä 120 päivän ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen.
7. Potilaiden on oltava toipuneet viimeaikaisen leikkauksen, sädehoidon tai kemoterapian vaikutuksista. Potilaat, joilla on ≥ asteen 2 neuropatia, ovat kelvollisia.
8. Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Aikaisempi sädehoito on voinut sisältää lantion sädehoitoa, laajennettua lantion/paraaortan sädehoitoa, intravaginaalista brakyterapiaa ja/tai palliatiivista sädehoitoa. Kaikki sädehoidot on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
9. Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Kaikki hormonihoito on lopetettava vähintään viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
10. Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hoitoa (mukaan lukien kemoterapia, biologinen/kohdennettu hoito ja immunoterapia) kohdun limakalvosyövän hoitoon. Kaikki hoito on keskeytettävä vähintään 3 viikkoa ennen tutkimushoidon ensimmäistä päivämäärää. Kaikkien tutkimusaineiden käyttö on lopetettava vähintään 30 päivää ennen tutkimushoidon ensimmäistä päivämäärää.
11. Kemoterapia, joka annetaan yhdessä primaarisen säteilyn kanssa radioherkistäjänä, lasketaan systeemiseksi kemoterapia-ohjelmaksi.
12. Potilaat voivat saada, mutta heidän ei tarvitse saada, enintään 4 lisähoitolinjaa.
13. Vähintään 4 viikkoa on kulunut siitä, kun potilaalle tehtiin suuri leikkaus (esim. suuri: laparotomia, laparoskopia). Pienten toimenpiteiden hoidossa ei ole viivettä (esim. kasvaimen FNA tai ydinbiopsia, laskimotukilaitteen sijoittaminen).
14. Ovat osoittaneet riittävän elinten toiminnan. Kaikki seulontalaboratoriot tulee tehdä 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta
15. Potilaiden on oltava allekirjoittaneet hyväksytty tietoon perustuva suostumus ja valtuutus, joka mahdollistaa henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamisen.
16. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa nivolumabilla, pembrolitsumabilla tai anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineilla tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-soluihin -stimulaatio- tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitit.
2. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
3. Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
4. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IV/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen pembrolitsumabin aloittamista. Naiset eivät saa imettää.
5. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli naiset, jotka ovat postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä tai jotka ovat saaneet lopullisen säteilyn), eivät tarvitse ehkäisyä.
6. Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, suljetaan pois, elleivät seuraavat ehdot täyty: Etäpesäkkeitä on hoidettu, eikä TT-skannauksella tai magneettikuvauksella (MRI) ole todisteita etenemisestä ennen ensimmäistä pembrolitsumabiannosta. Myöskään systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (>10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse vaatia vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista.
7. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedossa ollut positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon (esim. HCV-RNA [laadullinen] on havaittu).

8. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat, mutta eivät rajoittuen, potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten SLE, sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IRB), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligo, endokriiniset puutteet, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) ja kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen.

   HUOMAUTUS: Potilaat voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (saatava tapahtuma). ).

9. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset < 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Potilaat saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitavia kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalentteja olisi < 10 mg/vrk. Lyhyt kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.
10. Potilaat, joilla on todettu aktiivista tai akuuttia divertikuliittia, vatsansisäistä absessia, vatsan/lantion fisteliä, maha-suolikanavan perforaatiota, maha-suolikanavan tukkeumaa ja/tai jotka tarvitsevat parenteraalista nesteytystä ja/tai ravintoa.
11. Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
12. Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
13. Aiempi invasiivinen pahanlaatuinen syöpä (paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä, kuten ihon tyvisolusyöpä tai ihon levyepiteelisyöpä, joka on läpikäynyt mahdollisesti parantavan hoidon tai in situ kohdunkaulansyöpä), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta.
14. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
15. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa.
16. hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
17. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
18. Ei ole toipunut haittatapahtumista < asteeseen 1 tai aikaisempaan hoitotasoon aiemmin annetun lääkkeen vuoksi. Koehenkilöt, joilla on asteen < 2 neuropatia tai minkä tahansa asteen kaljuus, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.
19. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka on edennyt tai vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä.
20. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
21. Potilaat eivät saa olla käyttäneet tutkimusaineita tai laitteita 4 viikkoon ennen ensimmäistä annosta.
22. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.