Pembrolizumab nel carcinoma endometriale ultramutato e ipermutato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma dell'endometrio istologicamente confermato che sia ricorrente o progressivo dopo almeno un precedente regime chemioterapico.
2. Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma a cellule chiare, carcinoma indifferenziato, carcinoma epiteliale misto, carcinosarcoma e adenocarcinoma non altrimenti specificato (N.A.S.).
3. I tumori devono dimostrare l'ultramutazione (mutazione POLE/POLD1) e/o l'ipermutazione (a causa di un difetto del gene MMR) in un sito tumorale primario o metastatico rappresentativo mediante il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e il test CGP (Comprehensive Genomic Profiling) e/ o instabilità dei microsatelliti del DNA basata su PCR standard (MSI) e immunoistochimica (IHC).
4. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
5. I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.
6. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero e urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose e devono essere disposte a usare contraccettivi fino a 120 giorni dall'ultima dose di Pembrolizumab.
7. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia. I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 sono idonei.
8. I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio. Una precedente radioterapia può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia pelvica/paraortica a campo esteso, brachiterapia intravaginale e/o radioterapia palliativa. Tutta la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima data della terapia in studio.
9. I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia ormonale per il trattamento del carcinoma dell'endometrio. Tutta la terapia ormonale deve essere interrotta almeno una settimana prima della prima data della terapia in studio.
10. Le pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia (compresa la chemioterapia, la terapia biologica/mirata e l'immunoterapia) per il trattamento del cancro dell'endometrio. Tutta la terapia deve essere interrotta almeno 3 settimane prima della prima data della terapia in studio. Qualsiasi agente sperimentale deve essere interrotto almeno 30 giorni prima della prima data della terapia in studio.
11. La chemioterapia somministrata insieme alla radiazione primaria come radiosensibilizzante SARÀ contata come regime chemioterapico sistemico.
12. I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, fino a 4 linee di terapia aggiuntive.
13. Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente è stato sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: laparotomia, laparoscopia) Non vi è alcun ritardo nel trattamento per procedure minori (ad esempio, FNA tumorale o biopsia del nucleo, posizionamento del dispositivo di accesso venoso).
14. Avere dimostrato un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento
15. I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
16. I pazienti devono avere almeno 18 anni

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con nivolumab, pembrolizumab o con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T -stimolazione o percorsi del punto di controllo immunitario.
2. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
3. Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
4. Pazienti in gravidanza o allattamento. Gli effetti di pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IV/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del pembrolizumab. Le donne non devono allattare.
5. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili o che hanno subito radiazioni definitive) non necessitano di contraccezione.
6. I pazienti con metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee sono esclusi a meno che non siano soddisfatte le seguenti condizioni: Le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante TAC o risonanza magnetica (MRI) prima della prima dose di somministrazione di pembrolizumab). Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
7. I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). I pazienti devono essere esclusi se hanno un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica (ad esempio, HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

8. Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione di organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di malattie neurologiche immuno-correlate, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IRB), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili pazienti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. Pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.

   NOTA: I pazienti possono arruolarsi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno (evento precipitante ).

9. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Ai pazienti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se <10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
10. Pazienti che hanno avuto evidenza di diverticolite attiva o acuta, ascesso intra-addominale, fistola addominale/pelvica, perforazione gastrointestinale, ostruzione gastrointestinale e/o che necessitano di idratazione e/o nutrizione parenterale.
11. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
12. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
13. - Precedente tumore maligno invasivo (eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso come carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o carcinoma cervicale in situ) a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni.
14. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
15. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa.
16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
18. Non si è ripreso dagli eventi avversi a <Grado 1 o livello di trattamento precedente a causa di un agente somministrato in precedenza. I soggetti con neuropatia di grado <2 o alopecia di qualsiasi grado sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
19. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi cinque anni. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
20. È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
21. I pazienti non devono aver utilizzato agenti o dispositivi sperimentali nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
22. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.