Pembrolizumab en el cáncer de endometrio ultramutado e hipermutado

Criterios de inclusión:

1. Las pacientes deben tener cáncer de endometrio confirmado histológicamente que sea recurrente o progresivo después de al menos un régimen de quimioterapia previo.
2. Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma indiferenciado, carcinoma epitelial mixto, carcinosarcoma y adenocarcinoma no especificado (N.O.S.).
3. Los tumores deben demostrar ultramutación (mutación POLE/POLD1) y/o hipermutación (debido a un defecto en el gen MMR) en un sitio de tumor primario o metastásico representativo mediante secuenciación de próxima generación (NGS) y pruebas de perfiles genómicos completos (CGP), y/ o inestabilidad de microsatélites de ADN (MSI) e inmunohistoquímica (IHC) basadas en PCR estándar.
4. Todos los pacientes deben tener enfermedad medible por RECIST 1.1.
5. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1.
6. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina y suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis y deben estar dispuestas a usar anticonceptivos hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab.
7. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes. Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 son elegibles.
8. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. La radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido, braquiterapia intravaginal y/o radioterapia paliativa. Toda la radioterapia debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera fecha de la terapia del estudio.
9. Los pacientes pueden haber recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del carcinoma endometrial. Toda la terapia hormonal debe suspenderse al menos una semana antes de la primera fecha de la terapia del estudio.
10. Los pacientes pueden haber recibido terapia previa (incluyendo quimioterapia, terapia biológica/dirigida e inmunoterapia) para el tratamiento del cáncer de endometrio. Toda la terapia debe suspenderse al menos 3 semanas antes de la primera fecha de la terapia del estudio. Cualquier agente en investigación debe suspenderse al menos 30 días antes de la primera fecha de la terapia del estudio.
11. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica.
12. Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, hasta 4 líneas adicionales de terapia.
13. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente se sometió a cualquier cirugía mayor (p. ej., mayor: laparotomía, laparoscopia) No hay demora en el tratamiento de procedimientos menores (p. ej., PAAF tumoral o biopsia central, colocación de dispositivo de acceso venoso).
14. Haber demostrado una función adecuada de los órganos. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
15. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
16. Los pacientes deben tener 18 años o más.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con nivolumab, pembrolizumab o con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a los linfocitos T co. - vías de estimulación o punto de control inmunitario.
2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
3. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
4. Pacientes embarazadas o lactantes. Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima 25 IV/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de pembrolizumab. Las mujeres no deben estar amamantando.
5. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente o que se han sometido a radiación definitiva) no necesitan anticoncepción.
6. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o metástasis leptomeníngeas a menos que se cumplan las siguientes condiciones: Las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión mediante tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) antes de la administración de la primera dosis de pembrolizumab). Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio.
7. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

8. Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como SLE, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IRB), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad. Son elegibles los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, manejados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlados con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para la presencia de compromiso de órganos diana y posible necesidad de tratamiento sistémico. pero por lo demás debería ser elegible.

   NOTA: Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante). ).

9. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son <10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
10. Pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, fístula abdominal/pélvica, perforación gastrointestinal, obstrucción GI y/o que requieren hidratación y/o nutrición parenteral.
11. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
12. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
13. Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma como el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años.
14. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
15. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
16. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. No se ha recuperado de eventos adversos a <Grado 1 o nivel de tratamiento anterior debido a un agente administrado previamente. Los sujetos con neuropatía de Grado <2 o alopecia de cualquier grado son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
19. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento activo en los últimos cinco años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
20. Está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
21. Los pacientes no deben haber usado agentes o dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
22. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.