Pembrolizumabe no câncer de endométrio ultramutado e hipermutado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter câncer de endométrio confirmado histologicamente que seja recorrente ou progressivo após pelo menos um regime de quimioterapia anterior.
2. Pacientes com os seguintes tipos de células epiteliais histológicas são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma indiferenciado, carcinoma epitelial misto, carcinossarcoma e adenocarcinoma sem outra especificação (N.O.S.).
3. Os tumores devem demonstrar ultramutação (mutação POLE/POLD1) e/ou hipermutação (devido a defeito no gene MMR) em um local de tumor primário ou metastático representativo por sequenciamento de próxima geração (NGS) e teste de perfil genômico abrangente (CGP) e/ ou instabilidade de microssatélite de DNA baseada em PCR padrão (MSI) e imuno-histoquímica (IHC).
4. Todos os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST 1.1.
5. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
6. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina e soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose e devem estar dispostas a usar contraceptivos até 120 dias após a última dose de Pembrolizumab.
7. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia. Pacientes com neuropatia de grau ≥ 2 são elegíveis.
8. As pacientes podem ter recebido radioterapia prévia para tratamento de câncer de endométrio. A radioterapia anterior pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/para-aórtica de campo estendido, braquiterapia intravaginal e/ou radioterapia paliativa. Toda a terapia de radiação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira data da terapia do estudo.
9. As pacientes podem ter recebido terapia hormonal anterior para tratamento de carcinoma endometrial. Toda terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes da primeira data da terapia do estudo.
10. As pacientes podem ter recebido terapia anterior (incluindo quimioterapia, terapia biológica/direcionada e imunoterapia) para o tratamento do câncer de endométrio. Toda a terapia deve ser descontinuada pelo menos 3 semanas antes da primeira data da terapia do estudo. Qualquer agente experimental deve ser descontinuado pelo menos 30 dias antes da primeira data da terapia do estudo.
11. A quimioterapia administrada em conjunto com a radiação primária como um radiossensibilizador SERÁ contada como um regime de quimioterapia sistêmica.
12. Os pacientes podem receber, mas não são obrigados a receber, até 4 linhas adicionais de terapia.
13. Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde que o paciente foi submetido a qualquer cirurgia importante (por exemplo, grande: laparotomia, laparoscopia) Não há atraso no tratamento de procedimentos menores (por exemplo, PAAF do tumor ou biópsia central, colocação de dispositivo de acesso venoso).
14. Demonstrou função adequada do órgão. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados até 14 dias após o início do tratamento
15. Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.
16. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais

Critério de exclusão:

1. Pacientes que tiveram terapia anterior com nivolumab, pembrolizumab ou com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co -estimulação ou vias de ponto de verificação imune.
2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
3. Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática e angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
4. Pacientes grávidas ou amamentando. Os efeitos de pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas após a última dose do medicamento experimental. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 IV/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início de pembrolizumabe. As mulheres não devem estar amamentando.
5. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis ou que foram submetidas a radiação definitiva) não precisam de contracepção.
6. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas são excluídos, a menos que as seguintes condições sejam atendidas: Metástases foram tratadas e não há evidência de progressão por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) antes da administração da primeira dose de pembrolizumabe). Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 1 semana antes da administração do medicamento do estudo.
7. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

8. Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (IRB), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Paciente com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas deve ser elegível.

   NOTA: Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante ).

9. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológicas de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona <10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
10. Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, fístula abdominal/pélvica, perfuração gastrointestinal, obstrução GI e/ou que necessitam de hidratação parenteral e/ou nutrição.
11. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
12. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
13. Malignidade invasiva anterior (exceto câncer de pele não melanomatoso, como carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ), a menos que esteja livre de doença por um período mínimo de 3 anos.
14. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.
16. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
18. Não se recuperou de eventos adversos para <Grau 1 ou nível de tratamento anterior devido a um agente administrado anteriormente. Indivíduos com neuropatia de Grau <2 ou alopecia de qualquer grau são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
19. Tem uma malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos cinco anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
20. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. Os pacientes não devem ter usado agentes ou dispositivos experimentais nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.