Pembrolizumab vid ultramuterad och hypermuterad endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bekräftad endometriecancer som är återkommande eller progressiv efter minst en tidigare kemoterapiregim.
2. Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är berättigade: Endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, klarcelligt karcinom, odifferentierat karcinom, blandat epitelial karcinom, karcinosarkom och adenokarcinom ej specificerat på annat sätt (N.O.S.).
3. Tumörer måste uppvisa ultramutation (POLE/POLD1-mutation) och/eller hypermutation (på grund av MMR-gendefekt) i ett representativt primärt eller metastaserande tumörställe genom nästa generations sekvensering (NGS) och omfattande genomisk profilering (CGP)-testning, och/ eller standard PCR-baserad DNA-mikrosatellitinstabilitet (MSI) och immunhistokemi (IHC).
4. Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
5. Patienter måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
6. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- och serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får första dosen och måste vara villiga att använda preventivmedel under 120 dagar efter sista dosen av Pembrolizumab.
7. Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av nyligen genomförda operationer, strålbehandling eller kemoterapi. Patienter med ≥ grad 2 neuropati är berättigade.
8. Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling för behandling av endometriecancer. Tidigare strålbehandling kan ha inkluderat bäckenstrålterapi, förlängd fältbäcken/paraaortastrålbehandling, intravaginal brachyterapi och/eller palliativ strålbehandling. All strålbehandling måste avslutas minst 4 veckor före det första datumet för studieterapin.
9. Patienter kan ha fått tidigare hormonbehandling för behandling av endometriekarcinom. All hormonbehandling måste avbrytas minst en vecka före det första datumet för studieterapin.
10. Patienter kan ha fått tidigare behandling (inklusive kemoterapi, biologisk/riktad terapi och immunterapi) för behandling av endometriecancer. All behandling måste avbrytas minst 3 veckor före det första datumet för studieterapin. Alla prövningsmedel måste avbrytas minst 30 dagar före det första datumet för studieterapin.
11. Kemoterapi som administreras i samband med primär strålning som radiosensibilisator KOMMER att räknas som en systemisk kemoterapiregim.
12. Patienter får ta emot, men måste inte ta emot, upp till 4 ytterligare behandlingslinjer.
13. Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan patienten genomgick någon större operation (t.ex. större: laparotomi, laparoskopi) Det finns ingen fördröjning i behandlingen för mindre ingrepp (t.ex. tumör-FNA eller kärnbiopsi, placering av venös åtkomstanordning).
14. Har visat adekvat organfunktion. Alla skärmlabb bör utföras inom 14 dagar efter att behandlingen påbörjats
15. Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke och tillstånd som tillåter utlämnande av personlig hälsoinformation.
16. Patienter måste vara 18 år eller äldre

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har haft tidigare behandling med nivolumab, pembrolizumab eller med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T-cell co -stimulerings- eller immunkontrollpunkter.
2. Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
3. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt och instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
4. Patienter som är gravida eller ammar. Effekterna av pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IV/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av pembrolizumab. Kvinnor får inte amma.
5. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila eller har genomgått definitiv strålning) behöver inte preventivmedel.
6. Patienter med kända hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser är uteslutna om inte följande villkor är uppfyllda: Metastaser har behandlats och det finns inga tecken på progression med datortomografi eller magnetisk resonanstomografi (MRT) före den första dosen av pembrolizumab administrering. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 1 vecka före administrering av studieläkemedlet.
7. Patienter bör uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Patienter ska uteslutas om de har ett positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).

8. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom SLE, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IRB), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en anamnes på toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Patient med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganinblandning och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad.

   OBS: Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse ).

9. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om <10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
10. Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, buk-/bäckenfistel, gastrointestinal perforation, GI-obstruktion och/eller som behöver parenteral hydrering och/eller näring.
11. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
12. Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
13. Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer såsom basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer) såvida inte sjukdomen är fri i minst 3 år.
14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
15. Har en aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.
16. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Har inte återhämtat sig från biverkningar till <Grad 1 eller tidigare behandlingsnivå på grund av ett tidigare administrerat medel. Försökspersoner med grad <2 neuropati eller alopeci oavsett grad är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
19. Har en känd ytterligare malignitet som fortskridit eller krävt aktiv behandling under de senaste fem åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer.
20. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att få barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
21. Patienter ska inte ha använt prövningsmedel eller apparat inom 4 veckor före första dosen.
22. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.