Pembrolizumab dans le cancer de l'endomètre ultramuté et hypermuté

Critère d'intégration:

1. Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre confirmé histologiquement, récurrent ou progressif après au moins un schéma de chimiothérapie antérieur.
2. Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome à cellules claires, carcinome indifférencié, carcinome épithélial mixte, carcinosarcome et adénocarcinome non spécifié (N.O.S.).
3. Les tumeurs doivent démontrer une ultramutation (mutation POLE/POLD1) et/ou une hypermutation (due à un défaut du gène MMR) dans un site tumoral primaire ou métastatique représentatif par séquençage de nouvelle génération (NGS) et test de profilage génomique complet (CGP), et/ ou instabilité standard des microsatellites d'ADN (MSI) et immunohistochimie (IHC) basées sur la PCR.
4. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1.
5. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1.
6. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire et sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose et doivent être disposées à utiliser un contraceptif pendant les 120 jours suivant la dernière dose de Pembrolizumab.
7. Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 sont éligibles.
8. Les patientes peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie pour le traitement d'un cancer de l'endomètre. La radiothérapie antérieure peut avoir inclus la radiothérapie pelvienne, la radiothérapie pelvienne/para-aortique à champ étendu, la curiethérapie intravaginale et/ou la radiothérapie palliative. Toute radiothérapie doit être terminée au moins 4 semaines avant la première date de traitement à l'étude.
9. Les patientes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure pour le traitement du carcinome de l'endomètre. Toute hormonothérapie doit être interrompue au moins une semaine avant la première date de traitement à l'étude.
10. Les patientes peuvent avoir reçu un traitement antérieur (y compris une chimiothérapie, une thérapie biologique/ciblée et une immunothérapie) pour le traitement du cancer de l'endomètre. Tout traitement doit être interrompu au moins 3 semaines avant la première date du traitement à l'étude. Tout agent expérimental doit être interrompu au moins 30 jours avant la première date du traitement à l'étude.
11. La chimiothérapie administrée en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radio-sensibilisant SERA comptée comme un régime de chimiothérapie systémique.
12. Les patients sont autorisés à recevoir, mais ne sont pas tenus de recevoir, jusqu'à 4 lignes de traitement supplémentaires.
13. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, majeure : laparotomie, laparoscopie).
14. Avoir démontré une fonction organique adéquate. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement
15. Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
16. Les patients doivent avoir 18 ans ou plus

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant déjà reçu un traitement par nivolumab, pembrolizumab ou par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la cellule T co -voies de stimulation ou de point de contrôle immunitaire.
2. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
3. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
4. Patientes enceintes ou allaitantes. Les effets du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines après la dernière dose de médicament expérimental. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 IV/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du pembrolizumab. Les femmes ne doivent pas allaiter.
5. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ou qui ont subi une radiothérapie définitive) n'ont pas besoin de contraception.
6. Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou des métastases leptoméningées sont exclus sauf si les conditions suivantes sont remplies : les métastases ont été traitées et il n'y a aucun signe de progression par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) avant la première dose de pembrolizumab). Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 1 semaine avant l'administration du médicament à l'étude.
7. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Les patients doivent être exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

8. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le LED, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IRB), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie. Les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement, y compris les corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible.

   REMARQUE : Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant ).

9. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si <10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
10. Patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, de fistule abdominale/pelvienne, de perforation gastro-intestinale, d'obstruction gastro-intestinale et/ou qui nécessitent une hydratation et/ou une nutrition parentérale.
11. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
12. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
13. Malignité invasive antérieure (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux tel que le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ) sauf si la maladie est indemne depuis au moins 3 ans.
14. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
15. A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse.
16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
18. N'a pas récupéré d'événements indésirables jusqu'au niveau <Grade 1 ou traitement antérieur en raison d'un agent précédemment administré. Les sujets atteints de neuropathie de grade <2 ou d'alopécie de tout grade font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
19. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement actif au cours des cinq dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
20. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
21. Les patients ne doivent pas avoir utilisé d'agents ou de dispositifs expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose.
22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.