Pembrolizumab bij geultramuteerde en gehypermuteerde endometriumkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch bevestigde endometriumkanker hebben die recidiverend of progressief is na ten minste één eerder chemotherapieschema.
2. Patiënten met de volgende histologische epitheelceltypen komen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, clear cell carcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, gemengd epitheelcarcinoom, carcinosarcoom en adenocarcinoom niet anders gespecificeerd (N.O.S.).
3. Tumoren moeten ultramutatie (POLE/POLD1-mutatie) en/of hypermutatie (vanwege MMR-gendefect) aantonen in een representatieve primaire of gemetastaseerde tumorplaats door middel van next generation sequencing (NGS) en Comprehensive Genomic Profiling (CGP)-testen, en/ of standaard PCR-gebaseerde DNA-microsatellietinstabiliteit (MSI) en immunohistochemie (IHC).
4. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
5. Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- en serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis en moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken tot 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab.
7. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een recente operatie, radiotherapie of chemotherapie. Patiënten met ≥ Graad 2 neuropathie komen in aanmerking.
8. Patiënten kunnen eerder radiotherapie hebben gekregen voor de behandeling van endometriumkanker. Eerdere bestralingstherapie kan bestaan ​​hebben uit bestraling van het bekken, uitgebreide bestraling van het bekken/para-aorta, intravaginale brachytherapie en/of palliatieve bestraling. Alle bestralingstherapie moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste datum van de studietherapie zijn voltooid.
9. Patiënten hebben mogelijk eerder hormonale therapie gekregen voor de behandeling van endometriumcarcinoom. Alle hormonale therapieën moeten ten minste één week vóór de eerste datum van de studietherapie worden stopgezet.
10. Patiënten kunnen eerdere therapie hebben gekregen (waaronder chemotherapie, biologische/gerichte therapie en immunotherapie) voor de behandeling van endometriumkanker. Alle therapieën moeten ten minste 3 weken vóór de eerste datum van de studietherapie worden stopgezet. Elk onderzoeksgeneesmiddel moet ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste datum van de studietherapie worden stopgezet.
11. Chemotherapie toegediend in combinatie met primaire bestraling als radiosensibilisator ZAL worden geteld als een systemisch chemotherapieregime.
12. Patiënten mogen maximaal 4 aanvullende therapielijnen krijgen, maar zijn dit niet verplicht.
13. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de patiënt een grote operatie heeft ondergaan (bijv. grote operatie: laparotomie, laparoscopie). Er is geen vertraging in de behandeling van kleine procedures (bijv. tumor-FNA of kernbiopsie, plaatsing van een hulpmiddel voor veneuze toegang).
14. Hebben een adequate orgaanfunctie aangetoond. Alle screenlabs moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd
15. Patiënten moeten een goedgekeurde geïnformeerde toestemming en toestemming hebben ondertekend voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
16. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder zijn behandeld met nivolumab, pembrolizumab of met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co -stimulatie of immuuncontrolepuntroutes.
2. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
3. Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen en onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
4. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. De effecten van pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IV/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van pembrolizumab. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
5. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn of definitieve bestraling hebben ondergaan) hebben geen anticonceptie nodig.
6. Patiënten met bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen worden uitgesloten, tenzij aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: Metastasen zijn behandeld en er is geen bewijs van progressie door CT-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab). Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

8. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling, waaronder systemische corticosteroïden, nodig hebben, moeten worden uitgesloten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immune (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IRB), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte. Patiënt met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met lokale medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen.

   OPMERKING: Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (versnelde gebeurtenis). ).

9. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses <10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als <10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
10. Patiënten met tekenen van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, abdominale/bekkenfistels, gastro-intestinale perforatie, gastro-intestinale obstructie en/of die parenterale hydratatie en/of voeding nodig hebben.
11. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
12. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
13. Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker zoals basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar.
14. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
15. Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.
16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
18. Is niet hersteld van bijwerkingen tot <Graad 1 of niveau van eerdere behandeling vanwege een eerder toegediend middel. Proefpersonen met graad <2 neuropathie of alopecia van welke graad dan ook vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
19. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen vijf jaar is verergerd of een actieve behandeling vereiste. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatief is behandeld of in situ baarmoederhalskanker.
20. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
21. Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen onderzoeksgeneesmiddelen of hulpmiddel hebben gebruikt.
22. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.