Пембролизумаб при ультрамутированном и гипермутированном раке эндометрия

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак эндометрия, который является рецидивирующим или прогрессирующим после хотя бы одного предшествующего режима химиотерапии.
2. Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, светлоклеточная карцинома, недифференцированная карцинома, смешанная эпителиальная карцинома, карциносаркома и аденокарцинома, не уточненная иначе (N.O.S.).
3. Опухоли должны демонстрировать ультрамутацию (мутация POLE/POLD1) и/или гипермутацию (из-за дефекта гена MMR) в репрезентативном участке первичной или метастатической опухоли с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) и комплексного геномного профилирования (CGP) и/или или стандартная микросателлитная нестабильность ДНК на основе ПЦР (MSI) и иммуногистохимия (IHC).
4. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
5. Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи и сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы и должны быть готовы использовать противозачаточные средства в течение 120 дней после последней дозы пембролизумаба.
7. Пациенты должны оправиться от последствий недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии. Пациенты с невропатией ≥ 2 степени подходят.
8. Пациенты, возможно, ранее получали лучевую терапию для лечения рака эндометрия. Предшествующая лучевая терапия могла включать лучевую терапию таза, расширенную лучевую терапию таза/парааорты, интравагинальную брахитерапию и/или паллиативную лучевую терапию. Вся лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 4 недели до первой даты исследуемой терапии.
9. Пациенты, возможно, получали предшествующую гормональную терапию для лечения рака эндометрия. Любая гормональная терапия должна быть прекращена по крайней мере за одну неделю до первой даты начала исследуемой терапии.
10. Пациенты, возможно, получали предшествующую терапию (включая химиотерапию, биологическую/таргетную терапию и иммунотерапию) для лечения рака эндометрия. Любая терапия должна быть прекращена по крайней мере за 3 недели до первой даты начала исследуемой терапии. Любое исследуемое средство должно быть прекращено не менее чем за 30 дней до первой даты начала исследуемой терапии.
11. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
12. Пациентам разрешено, но не обязательно получать до 4 дополнительных линий терапии.
13. Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, обширную: лапаротомию, лапароскопию). В лечении малых операций (например, FNA опухоли или толстой биопсии, установка устройства для венозного доступа) нет отсрочки.
14. Продемонстрировано адекватное функционирование органов. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
15. Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.
16. Пациенты должны быть старше 18 лет.

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие терапию ниволумабом, пембролизумабом или антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на Т-клеточную кооперацию. -стимуляция или пути иммунных контрольных точек.
2. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
3. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность и нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
4. Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Влияние пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель после последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 в/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема пембролизумаба. Женщины не должны кормить грудью.
5. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. женщинам в постменопаузе, стерильным хирургическим путем или подвергшимся окончательному облучению), контрацепция не требуется.
6. Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами исключаются, если не выполняются следующие условия: метастазы были пролечены и нет признаков прогрессирования по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) до введения первой дозы пембролизумаба). Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 1 недели до введения исследуемого препарата.
7. Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Пациенты должны быть исключены, если у них есть положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).

8. Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пациенты с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системное аутоиммунное заболевание, такое как СКВ, заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды. Пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими анализами, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должны иметь право.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события). ).

9. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза <10 мг эквивалента преднизолона в день. Пациентам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона <10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
10. Пациенты с признаками активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, абдоминального/тазового свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечной обструкции и/или нуждающиеся в парентеральной гидратации и/или питании.
11. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
12. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
13. Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, такого как базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, подвергшаяся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет.
14. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
15. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Не оправился от нежелательных явлений до <степени 1 или уровня предшествующего лечения из-за ранее введенного агента. Субъекты с невропатией <2 степени или алопецией любой степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
19. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних пяти лет. Исключениями являются базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально радикальной терапии, или рак шейки матки in situ.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидается зачатие детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита скрининга до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
21. Пациенты не должны были использовать исследуемые агенты или устройства в течение 4 недель до первой дозы.
22. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.