Pembrolizumab bei ultramutiertem und hypermutiertem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patientinnen müssen nach mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie einen histologisch bestätigten Endometriumkrebs haben, der rezidivierend oder fortschreitend ist.
2. Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, klarzelliges Karzinom, undifferenziertes Karzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Karzinosarkom und nicht anders spezifiziertes Adenokarzinom (n.a.g.).
3. Tumore müssen eine Ultramutation (POLE/POLD1-Mutation) und/oder Hypermutation (aufgrund eines MMR-Gendefekts) an einer repräsentativen primären oder metastatischen Tumorstelle durch Next-Generation-Sequencing (NGS) und Comprehensive Genomic Profiling (CGP)-Tests aufweisen, und/ oder Standard-PCR-basierte DNA-Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) und Immunhistochemie (IHC).
4. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.
5. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis einen negativen Urin- und Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, 120 Tage lang nach der letzten Pembrolizumab-Dosis ein Verhütungsmittel anzuwenden.
7. Die Patienten müssen sich von den Folgen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie erholt haben. Patienten mit Neuropathie ≥ Grad 2 sind geeignet.
8. Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie zur Behandlung von Endometriumkarzinom erhalten. Eine frühere Strahlentherapie kann eine Beckenstrahlentherapie, eine ausgedehnte Becken-/paraaortale Strahlentherapie, eine intravaginale Brachytherapie und/oder eine palliative Strahlentherapie umfasst haben. Alle Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor dem ersten Termin der Studientherapie abgeschlossen sein.
9. Die Patientinnen haben möglicherweise zuvor eine Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten. Jede Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor dem ersten Termin der Studientherapie abgesetzt werden.
10. Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Therapie (einschließlich Chemotherapie, biologische/zielgerichtete Therapie und Immuntherapie) zur Behandlung von Endometriumkarzinom erhalten. Alle Therapien müssen mindestens 3 Wochen vor dem ersten Termin der Studientherapie abgesetzt werden. Jeder Prüfwirkstoff muss mindestens 30 Tage vor dem ersten Datum der Studientherapie abgesetzt werden.
11. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt.
12. Patienten dürfen bis zu 4 zusätzliche Therapielinien erhalten, müssen dies aber nicht.
13. Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat (z. B. größere: Laparotomie, Laparoskopie). Bei kleineren Eingriffen (z. B. Tumor-FNA oder Stanzbiopsie, Platzierung eines venösen Zugangsgeräts) gibt es keine Verzögerung bei der Behandlung.
14. Eine ausreichende Organfunktion nachgewiesen haben. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden
15. Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung und eine Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen unterschrieben haben.
16. Die Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit Nivolumab, Pembrolizumab oder mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das spezifisch auf T-Zell-Co -Stimulations- oder Immuncheckpoint-Wege.
2. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
3. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz und instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
4. Patienten, die schwanger sind oder stillen. Die Auswirkungen von Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IV/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen. Frauen dürfen nicht stillen.
5. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind oder sich einer definitiven Bestrahlung unterzogen haben) benötigen keine Verhütung.
6. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen sind ausgeschlossen, es sei denn, die folgenden Bedingungen sind erfüllt: Die Metastasen wurden behandelt und es gibt keinen Hinweis auf eine Progression durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) vor der ersten Verabreichung von Pembrolizumab. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
7. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist (z. B. Nachweis von HCV-RNA [qualitativ]).

8. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IRB), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden. Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet. Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein.

   HINWEIS: Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist ).

9. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) anwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn <10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
10. Patienten, bei denen Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominellen Abszesses, einer Bauch-/Beckenfistel, einer gastrointestinalen Perforation, einer GI-Obstruktion aufgetreten sind und/oder die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
12. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
13. Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs wie Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen hat, oder In-situ-Zervixkarzinom), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei.
14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht von unerwünschten Ereignissen auf <Grad 1 oder das Niveau einer vorherigen Behandlung erholt. Probanden mit Neuropathie oder Alopezie Grad < 2 jeden Grades sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
19. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten fünf Jahre fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erfordert hat. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome.
20. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
21. Die Patienten sollten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis keine Prüfsubstanzen oder -geräte verwendet haben.
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.