Pembrolizumab w ultramutowanym i hipermutowanym raku endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka endometrium, który wykazuje nawroty lub progresję po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie chemioterapii.
2. Kwalifikują się pacjenci z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonkowych: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak jasnokomórkowy, rak niezróżnicowany, mieszany rak nabłonkowy, rak mięsak i gruczolakorak nieokreślony gdzie indziej (I.N.O.).
3. Nowotwory muszą wykazywać ultramutację (mutacja POLE/POLD1) i/lub hipermutację (spowodowaną defektem genu MMR) w reprezentatywnym miejscu guza pierwotnego lub przerzutowego za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i kompleksowego profilowania genomu (CGP) i/ lub standardowa niestabilność mikrosatelitarna DNA oparta na PCR (MSI) i immunohistochemia (IHC).
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST 1.1.
5. Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu i surowicy w ciągu 72 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki i muszą być chętne do stosowania antykoncepcji przez 120 dni od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu.
7. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze skutków niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii. Kwalifikują się pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2.
8. Pacjentki mogły otrzymać wcześniej radioterapię w leczeniu raka endometrium. Wcześniejsza radioterapia mogła obejmować radioterapię miednicy, radioterapię miednicy/okołoaortalnej w rozszerzonym polu, brachyterapię dopochwową i/lub radioterapię paliatywną. Cała radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym terminem badanej terapii.
9. Pacjentki mogły być wcześniej leczone hormonalnie w leczeniu raka endometrium. Wszelka terapia hormonalna musi zostać przerwana co najmniej tydzień przed pierwszym terminem badanej terapii.
10. Pacjentki mogły otrzymać wcześniejszą terapię (w tym chemioterapię, terapię biologiczną/celowaną i immunoterapię) w celu leczenia raka endometrium. Wszelka terapia musi zostać przerwana co najmniej 3 tygodnie przed pierwszym terminem badanej terapii. Każdy badany środek należy odstawić co najmniej 30 dni przed pierwszym terminem badanej terapii.
11. Chemioterapia podawana w połączeniu z pierwotną radioterapią jako czynnik uwrażliwiający na promieniowanie BĘDZIE liczona jako ogólnoustrojowy schemat chemioterapii.
12. Pacjenci mogą otrzymać, ale nie muszą, do 4 dodatkowych linii terapii.
13. Co najmniej 4 tygodnie muszą upłynąć od czasu, gdy pacjent przeszedł jakikolwiek większy zabieg chirurgiczny (np. laparotomię, laparoskopię). Nie ma opóźnień w leczeniu drobnych zabiegów (np. FNA guza lub biopsja gruboigłowa, umieszczenie urządzenia do dostępu żylnego).
14. Wykazali odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia
15. Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę i upoważnienie zezwalające na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
16. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni niwolumabem, pembrolizumabem lub przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem skierowanym swoiście -ścieżki stymulacji lub punktów kontrolnych układu odpornościowego.
2. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
3. Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca i niestabilną dusznicą bolesną, arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
4. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Wpływ pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IV/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu. Kobiety nie mogą karmić piersią.
5. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie lub przeszły definitywną radioterapię) nie wymagają antykoncepcji.
6. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni, chyba że spełnione są następujące warunki: Przerzuty zostały wyleczone i nie ma dowodów na progresję w tomografii komputerowej lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przed podaniem pierwszej dawki pembrolizumabu). Nie może być również wymagane stosowanie dawek immunosupresyjnych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem badanego leku.
7. Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

8. Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich, ale nie wyłącznie, pacjenci z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IRB), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanymi lekami miejscowymi oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni być oceniani pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne.

   UWAGA: Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące ).

9. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Pacjenci mogą stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli <10 mg/dobę równoważnika prednizonu. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
10. Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, przetokę brzuszną/miedniczą, perforację przewodu pokarmowego, niedrożność przewodu pokarmowego i/lub którzy wymagają nawodnienia i/lub żywienia pozajelitowego.
11. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
12. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
13. Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, takiego jak rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rak szyjki macicy in situ), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat.
14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
15. Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego.
16. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
18. Nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych do < stopnia 1 lub wcześniejszego poziomu leczenia z powodu wcześniej podanego środka. Pacjenci z neuropatią stopnia <2 lub łysieniem dowolnego stopnia stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
19. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
20. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
21. Pacjenci nie powinni stosować badanych środków ani wyrobu w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.