Pembrolizumab ved ultramutert og hypermutert endometriekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet endometriekreft som er tilbakevendende eller progressiv etter minst ett tidligere kjemoterapiregime.
2. Pasienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalifisert: Endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, klarcellet karsinom, udifferensiert karsinom, blandet epitelkarsinom, karsinosarkom og adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte (N.O.S.).
3. Tumorer må demonstrere ultramutasjon (POLE/POLD1-mutasjon) og/eller hypermutasjon (på grunn av MMR-gendefekt) i et representativt primært eller metastatisk tumorsted ved neste generasjons sekvensering (NGS) og Comprehensive Genomic Profiling (CGP) testing, og/ eller standard PCR-basert DNA-mikrosatellitt-instabilitet (MSI) og immunhistokjemi (IHC).
4. Alle pasienter må ha målbar sykdom ved RECIST 1.1.
5. Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- og serumgraviditetstest innen 72 timer før de får første dose og må være villige til å bruke prevensjon gjennom 120 dager etter siste dose av Pembrolizumab.
7. Pasienter må ha kommet seg etter effekter av nylig kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi. Pasienter med ≥ grad 2 nevropati er kvalifisert.
8. Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling for behandling av endometriekreft. Tidligere strålebehandling kan ha inkludert bekkenstrålebehandling, utvidet feltbekken/paraaorta-strålebehandling, intravaginal brakyterapi og/eller palliativ strålebehandling. All strålebehandling må fullføres minst 4 uker før første dato for studieterapi.
9. Pasienter kan ha mottatt tidligere hormonbehandling for behandling av endometriekarsinom. All hormonbehandling må seponeres minst en uke før første dato for studieterapi.
10. Pasienter kan ha mottatt tidligere behandling (inkludert kjemoterapi, biologisk/målrettet terapi og immunterapi) for behandling av endometriekreft. All behandling må seponeres minst 3 uker før første dato for studieterapi. Ethvert undersøkelsesmiddel må seponeres minst 30 dager før første dato for studiebehandling.
11. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kjemoterapiregime.
12. Pasienter har lov til å motta, men er ikke pålagt å motta, opptil 4 ekstra behandlingslinjer.
13. Minst 4 uker må ha gått siden pasienten gjennomgikk en større operasjon (f.eks. større: laparotomi, laparoskopi) Det er ingen forsinkelse i behandlingen for mindre prosedyrer (f.eks. tumor-FNA eller kjernebiopsi, plassering av venøs tilgangsanordning).
14. Har vist tilstrekkelig organfunksjon. Alle skjermlaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart
15. Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.
16. Pasienter må være 18 år eller eldre

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har hatt tidligere behandling med nivolumab, pembrolizumab eller med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co. -stimulerings- eller immunsjekkpunktveier.
2. Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
3. Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt og ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
4. Pasienter som er gravide eller ammer. Effekten av pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsen. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker etter siste dose med undersøkelsesmedisin. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IV/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av pembrolizumab. Kvinner må ikke amme.
5. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile eller har gjennomgått definitiv stråling) trenger ikke prevensjon.
6. Pasienter med kjente hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er ekskludert med mindre følgende betingelser er oppfylt: Metastaser har blitt behandlet og det er ingen tegn på progresjon ved CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRI) før den første dosen av pembrolizumab-administrasjonen. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 1 uke før studielegemiddeladministrering.
7. Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Pasienter bør ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

8. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som SLE, bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IRB), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen. Pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert. Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, som antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroidantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert.

   MERK: Pasienter har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse). ).

9. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser <10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om <10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
10. Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, abdominal/bekkenfistel, gastrointestinal perforasjon, GI-obstruksjon og/eller som trenger parenteral hydrering og/eller ernæring.
11. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
12. Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
13. Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft som basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft) med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.
14. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
15. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.
16. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Har ikke kommet seg etter bivirkninger til <grad 1 eller tidligere behandlingsnivå på grunn av et tidligere administrert middel. Emner med grad <2 nevropati eller alopecia uansett grad er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
19. Har en kjent ytterligere malignitet som utviklet seg eller krevde aktiv behandling i løpet av de siste fem årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
21. Pasienter skal ikke ha brukt undersøkelsesmidler eller utstyr innen 4 uker før første dose.
22. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.