Pembrolizumab i ultramuteret og hypermuteret endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet endometriecancer, der er tilbagevendende eller progressiv efter mindst én tidligere kemoterapibehandling.
2. Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalificerede: Endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, klarcellet karcinom, udifferentieret karcinom, blandet epitelcarcinom, karcinosarkom og adenocarcinom ikke andet specificeret (N.O.S.).
3. Tumorer skal demonstrere ultramutation (POLE/POLD1-mutation) og/eller hypermutation (på grund af MMR-gendefekt) i et repræsentativt primært eller metastatisk tumorsted ved næste generations sekventering (NGS) og Comprehensive Genomic Profiling (CGP) test, og/ eller standard PCR-baseret DNA-mikrosatellitinstabilitet (MSI) og immunhistokemi (IHC).
4. Alle patienter skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1.
5. Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- og serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får første dosis og skal være villige til at bruge prævention gennem 120 dages sidste dosis af Pembrolizumab.
7. Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af nylige operationer, strålebehandling eller kemoterapi. Patienter med ≥ Grad 2 neuropati er kvalificerede.
8. Patienter kan have modtaget forudgående strålebehandling til behandling af endometriecancer. Tidligere strålebehandling kan have omfattet bækkenstrålebehandling, udvidet felt strålebehandling af bækken/paraaorta, intravaginal brachyterapi og/eller palliativ strålebehandling. Al strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før den første dato for studieterapi.
9. Patienter kan have modtaget forudgående hormonbehandling til behandling af endometriekarcinom. Al hormonbehandling skal seponeres mindst en uge før den første dato for undersøgelsesbehandlingen.
10. Patienter kan have modtaget tidligere behandling (herunder kemoterapi, biologisk/målrettet behandling og immunterapi) til behandling af endometriecancer. Al terapi skal seponeres mindst 3 uger før den første dato for undersøgelsesterapi. Ethvert forsøgsmiddel skal seponeres mindst 30 dage før den første dato for undersøgelsesbehandlingen.
11. Kemoterapi administreret i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator VIL regnes som et systemisk kemoterapiregime.
12. Patienter har lov til at modtage, men ikke forpligtet til at modtage, op til 4 yderligere behandlingslinjer.
13. Der skal være gået mindst 4 uger, siden patienten gennemgik en større operation (f.eks. større: laparotomi, laparoskopi) Der er ingen forsinkelse i behandlingen for mindre indgreb (f.eks. tumor-FNA eller kernebiopsi, placering af venøs adgangsanordning).
14. Har vist tilstrækkelig organfunktion. Alle screen labs bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart
15. Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
16. Patienter skal være 18 år eller ældre

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har haft behandling med nivolumab, pembrolizumab eller med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co. -stimulerings- eller immunkontrolpunkter.
2. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
3. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt og ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
4. Patienter, der er gravide eller ammende. Effekten af ​​pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IV/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​pembrolizumab. Kvinder må ikke amme.
5. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile eller har gennemgået endelig stråling), behøver ikke prævention.
6. Patienter med kendte hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser er udelukket, medmindre følgende betingelser er opfyldt: Metastaser er blevet behandlet, og der er ingen tegn på progression ved CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) før den første dosis af pembrolizumab-administration). Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 1 uge før administration af studielægemidlet.
7. Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Patienter bør udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).

8. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller tidligere autoimmun sygdom, som kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IRB), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen. Patient med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er berettiget. Patienter med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget.

   BEMÆRK: Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse). ).

9. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Patienter har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom <10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
10. Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut divertikulitis, intraabdominal absces, abdominal/bækkenfistel, gastrointestinal perforation, GI obstruktion og/eller som kræver parenteral hydrering og/eller ernæring.
11. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
12. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
13. Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft såsom basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år.
14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
15. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er ikke kommet sig efter bivirkninger til <grad 1 eller tidligere behandlingsniveau på grund af et tidligere administreret middel. Forsøgspersoner med grad <2 neuropati eller alopeci af en hvilken som helst grad er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
19. Har en kendt yderligere malignitet, der udviklede sig eller krævede aktiv behandling inden for de sidste fem år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
20. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
21. Patienter bør ikke have brugt forsøgsmidler eller udstyr inden for 4 uger før første dosis.
22. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.