Pembrolizumab u ultramutovaného a hypermutovaného karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinom endometria, který je recidivující nebo progresivní po alespoň jednom předchozím režimu chemoterapie.
2. Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, světlý buněčný karcinom, nediferencovaný karcinom, smíšený epiteliální karcinom, karcinosarkom a jinak nespecifikovaný adenokarcinom (N.O.S.).
3. Nádory musí vykazovat ultramutaci (mutace POLE/POLD1) a/nebo hypermutaci (v důsledku defektu genu MMR) v reprezentativním primárním nebo metastatickém místě nádoru pomocí sekvenování nové generace (NGS) a komplexního genomického profilování (CGP) a/ nebo standardní mikrosatelitní nestabilita DNA (MSI) a imunohistochemie (IHC) založená na PCR.
4. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
5. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči a séru do 72 hodin před podáním první dávky a musí být ochotny používat antikoncepci po dobu 120 dnů od poslední dávky pembrolizumabu.
7. Pacienti se musí zotavit z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie. Vhodné jsou pacienti s neuropatií ≥ 2. stupně.
8. Pacientky mohly dříve dostávat radiační terapii pro léčbu rakoviny endometria. Předchozí radiační terapie mohla zahrnovat radiační terapii pánve, rozšířenou radiační terapii pánve/paraaorty, intravaginální brachyterapii a/nebo paliativní radiační terapii. Veškerá radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před prvním datem studijní terapie.
9. Pacientky mohly dříve dostávat hormonální terapii pro léčbu karcinomu endometria. Veškerá hormonální terapie musí být přerušena nejméně jeden týden před prvním datem studijní terapie.
10. Pacientky mohly být již dříve léčeny (včetně chemoterapie, biologické/cílené terapie a imunoterapie) k léčbě karcinomu endometria. Veškerá terapie musí být přerušena alespoň 3 týdny před prvním datem studijní terapie. Jakákoli hodnocená látka musí být vysazena alespoň 30 dní před prvním datem studijní terapie.
11. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
12. Pacientům je povoleno, ale není vyžadováno, aby dostávali až 4 další linie terapie.
13. Od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: laparotomie, laparoskopie), musí uplynout alespoň 4 týdny. U menších výkonů (např. FNA tumoru nebo biopsie jádra, umístění zařízení pro žilní přístup) se léčba nezdržuje.
14. Prokázali dostatečnou orgánovou funkci. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby
15. Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.
16. Pacienti musí být starší 18 let

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu nivolumabem, pembrolizumabem nebo protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T-buňky ko -dráhy stimulace nebo imunitního kontrolního bodu.
2. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
3. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání a nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
4. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Účinky pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IV/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby pembrolizumabem. Ženy nesmí kojit.
5. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní nebo podstoupily definitivní ozařování), antikoncepci nepotřebují.
6. Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni, pokud nejsou splněny následující podmínky: Metastázy byly léčeny a před podáním první dávky pembrolizumabu není prokázána progrese CT vyšetřením nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Nesmí také existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 1 týdne před podáním studovaného léku.
7. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

8. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IRB), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodný je pacient s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý.

   POZNÁMKA: Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče (vyvolávající příhoda ).

9. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacienti mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když <10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
10. Pacienti, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, nitrobřišního abscesu, abdominální/pánevní píštěle, gastrointestinální perforace, GI obstrukce a/nebo kteří vyžadují parenterální hydrataci a/nebo výživu.
11. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
12. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
13. Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže, jako je bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovina děložního čípku), pokud není onemocnění po dobu minimálně 3 let.
14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
15. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Nedošlo k zotavení z nežádoucích účinků na < stupeň 1 nebo úroveň předchozí léčby v důsledku dříve podané látky. Subjekty s neuropatií stupně <2 nebo alopecií jakéhokoli stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
19. Má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních pěti let. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
20. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
21. Pacienti by neměli používat hodnocená činidla nebo zařízení během 4 týdnů před první dávkou.
22. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.