Tutkimus lonafarnibista ritonaviirin kanssa tai ilman sitä HDV-potilailla (LOWR-5)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Haluaa ja pystyä noudattamaan opintomenettelyjä ja antamaan kirjallinen suostumus
2. 18-65 vuotta vanha
3. Painoindeksi (BMI) ≥ 18 kg/m2 ja painaa ≥ 45 kg
4. Vähintään 6 kuukautta kestänyt CHD-infektio, joka on dokumentoitu positiivisella HDV-vasta-ainetestillä (Ab) ja HDV RNA:lla ≥ 3 log10/ml qPCR:llä tutkimukseen tullessa
5. Seerumin ALT > normaalin alueen yläraja (ULN) ja < 10 × ULN
6. Maksabiopsia 12 kuukauden sisällä päivästä 1, mikä osoittaa merkkejä kroonisesta hepatiitista. Jos maksabiopsiaa ei ole saatavilla, potilaan on oltava valmis suostumaan maksabiopsiaan, eikä hänellä ole vasta-aiheita maksabiopsiaan
7. EKG:t, joissa ei havaittu akuuttia iskemiaa tai kliinisesti merkittävää poikkeavuutta, ja QT-aika korjattu sydämen sykkeellä (QTcF) < 450 ms miespotilailla ja < 460 ms naispotilailla
8. Laajentuneen verkkokalvon tutkimus ≤ 1 vuosi ennen seulonta: Diabetes, verenpainetauti tai muita verkkokalvon sairauden riskitekijöitä sairastaville potilaille, jotka suorittaa laillistettu silmälääkäri; kaikille muille potilaille normaali verkkokalvon tutkimus tutkijan tai laillistetun silmälääkärin arvioimana
9. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden ja miespotilaiden, joiden kumppaneita on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia naispotilaita ovat kaikki, paitsi potilaat, jotka ovat kirurgisesti steriilejä, joilla on lääketieteellisesti dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta tai jotka ovat vähintään 1 vuoden postmenopausaalisessa iässä.

Naisille: 2 seuraavista ehkäisymenetelmistä, joista vähintään yksi on estemenetelmä:

• Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet ≥ 3 kuukautta ennen seulontaa
• Kohdunsisäinen laite (IUD) paikallaan ≥ 3 kuukautta ennen seulontaa
• Kaksoisestemenetelmät (kondomin käyttö [mieskumppani] joko spermisidillä varustetun pallean tai siittiömyrkkyä sisältävän kohdunkaulan korkin käyttö) seulonnasta
• Kumppanin kirurginen sterilointi (vasektomia ≥ 1 kuukausi ennen seulontaa)

Miehille:

• Kirurginen sterilointi (vasektomia ≥ 1 kuukausi ennen seulontaa) tai

• Molemmat seuraavista ehkäisymenetelmistä seulonnasta:

  • Käytä kondomia johdonmukaisesti ja oikein
  • Kumppanin on suostuttava käyttämään hormonaalista ehkäisyä tai ei-hormonaalista estemenetelmää (kierukka tai pallea siittiömyrkkyllä ​​tai kohdunkaulan korkki spermisidillä)

Poissulkemiskriteerit:

Yleiset poikkeukset

1. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen minkä tahansa tutkittavan aineen kanssa tai sen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa
2. LNF:n aikaisempi käyttö.

3. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Miespotilaiden on vahvistettava, että heidän naisseksuaalikumppaninsa eivät ole raskaana. Naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinia [hCG]) 24 tunnin sisällä ennen minkä tahansa tutkittavan aineen käytön aloittamista).

   Poikkeukset sairauden perusteella

4. Nykyinen tai aiempi dekompensoitunut maksasairaus (Child-Pugh-luokka B tai C)
5. Samanaikainen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti C -virus (HCV).
6. Positiiviset tulokset HIV:lle tai HCV Ab:lle seulonnassa. Potilaat, joilla on positiivinen HCV Ab seulonnassa, ovat sallittuja, jos he ovat suorittaneet parantavan antiviraalisen hoito-ohjelman ja heillä on dokumentoitu havaitsematon HCV-RNA vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa ja seulonnassa.

7. Aiempi tai nykyinen näyttö dekompensoituneesta maksasairaudesta, joka määritellään joksikin seuraavista seulonnassa:

   • Bilirubiinitaso ≥ 2,5 mg/dl, ellei se johdu Gilbertin taudista
   • Seerumin albumiinitaso < 3,0 g/dl
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≥ 1,5
8. Todisteet merkittävästä portaalihypertensiosta, kuten maksalaskimopainegradientti (HVPG) ≥ 10 mmHg; Nykyinen tai aiemmin esiintynyt ruokatorven tai vatsan suonikohju, suonikohju verenvuotoa tai splenomegaliaa, jonka pituus on > 12 cm
9. Nykyiset todisteet tai anamneesi diureetteja tai paracenteesia vaativasta askitesista tai hepaattisesta enkefalopatiasta
10. Nykyiset todisteet tai historia maksaenkefalopatiasta

11. Mikä tahansa seuraavista poikkeavista laboratoriotestituloksista seulonnassa:

    • Verihiutalemäärä < 90 000 solua/mm3
    • Valkosolujen (WBC) määrä < 3000 solua/mm3
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1500 solua/mm3

    • Hemoglobiini

      • < 11 g/dl naisille
      • < 12 g/dl miehillä
    • Seerumin kreatiniinipitoisuus ≥ 1,5 × ULN
    • Cockroft-Gaultin vahvistettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) < 50 ml/min tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) > 80 ml/min seulonnassa Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella
    • Alfafetoproteiini ≥ 100 ng/ml
12. Todisteet toisesta virushepatiittimuodosta tai muusta maksasairaudesta (esim. autoimmuunisairaus, primaarinen sappikirroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, alkoholiperäinen maksasairaus, alkoholiton steatohepatiitti, hemokromatoosi, alfa-1-antitrypsiinin puutos)
13. Maksasolusyövän historia

14. Potilaat, joilla on jokin seuraavista:

    • Nykyinen syömishäiriö tai alkoholin väärinkäyttö

    • Liiallinen alkoholinkäyttö, joka määritellään seuraavasti:

      • > 20 g/vrk naisille (1,5 tavallista alkoholijuomaa) tai
      • > 30 g/vrk miehille (2,0 normaalia alkoholijuomaa).
      • Tavallinen juoma sisältää 14 g alkoholia: 360 ml olutta, 150 ml viiniä tai 45 ml väkevää alkoholia
    • Tutkijan mielestä alkoholinkäyttötapa, joka häiritsee tutkimuksen suorittamista
    • Huumeiden väärinkäyttö viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta kannabinoideja ja niiden johdannaisia

15. Aiempi historia tai nykyiset todisteet jostakin seuraavista:

    • Immunologisesti välittyvä sairaus (esim. nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, vaikea psoriaasi, systeeminen lupus erythematosus), jonka hoitoon tarvitaan enemmän kuin ajoittaista ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä tai joka vaatii systeemisten kortikosteroidien käyttöä 6 kuukauden aikana ennen seulontaa (inhaloitavat astmalääkkeet ovat sallittu)
    • Verkkokalvon häiriö tai kliinisesti merkittävä silmäsairaus
    • Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen seulontaa. Poikkeuksena ovat pinnalliset dermatologiset pahanlaatuiset kasvaimet (esim. okasolu- tai tyvisolusyöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella) tai onnistuneesti hoidettu in situ kohdunkaulan karsinooma.
    • Kardiomyopatia tai merkittävä iskeeminen sydän- tai aivoverisuonisairaus (mukaan lukien aiempi angina pectoris, sydäninfarkti tai sepelvaltimotaudin interventiotoimenpiteet)
    • Krooninen keuhkosairaus (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus), johon liittyy toimintahäiriö
    • Haimatulehdus
    • Vaikea tai hallitsematon psykiatrinen häiriö (esim. masennus, maaninen tila, psykoosi, akuutti ja/tai krooninen kognitiivinen toimintahäiriö, itsemurhakäyttäytyminen ja päihteiden väärinkäytön uusiutuminen)
    • Luuytimen tai kiinteän elimen siirto

16. Muu merkittävä sairaus, joka saattaa vaatia toimenpiteitä tutkimuksen aikana. Potilaat, joilla on jokin vakava sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan estäisi vasteen arvioinnin tai tekisi suunnitellun hoitojakson ja seurannan saamisen päätökseen epätodennäköiseksi. Potilaat, joiden tutkimukseen osallistuminen lisäisi riskiään.

    Poikkeukset, jotka perustuvat samanaikaiseen lääkkeiden käyttöön

17. Mikä tahansa resepti tai yrttivalmiste, jota tutkija ei ole hyväksynyt
18. Hoito immunomodulaattorilla, IFN-alfalla (IFN alfa-2a tai IFN alfa-2b tai pegyloitu IFN alfa-2a tai alfa-2b), sytotoksisella aineella tai systeemisillä kortikosteroideilla 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa ja tutkimuksen aikana
19. Hepariinin tai varfariinin käyttö tutkimuksen aikana
20. Systeemiset antibiootit, sienilääkkeet tai viruslääkkeet muun aktiivisen infektion kuin HBV:n hoitoon 14 päivän sisällä ennen tutkimuksen satunnaistamista tai tutkimuksen aikana
21. Pitkäaikainen hoito (> 2 viikkoa) ennen tutkimusta tai sen aikana aineilla, joilla on suuri munuaistoksisuuden tai maksatoksisuuden riski, ellei lääkäri ole hyväksynyt sitä
22. Systeemisen immunosuppressiivisen hoidon vastaanottaminen 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tutkimuksen aikana
23. Historia tai näyttöä mistään intoleranssista tai yliherkkyydestä LNF:lle, RTV:lle tai muille tutkimuslääkkeeseen kuuluville aineille

24. Jonkin seuraavista samanaikainen käyttö:

    • Lääkkeet tai elintarvikkeet, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä
    • Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän PR- tai QT-aikaa, ellei tässä protokollassa toisin mainita
    • Statiinit, jotka johtuvat mevalonaattisynteesin estämisestä, mikä vähentää proteiinien prenylaatiota
25. RTV:n ohjetiedoissa vasta-aiheisten lääkkeiden samanaikainen käyttö