Uno studio su Lonafarnib con o senza ritonavir in pazienti con HDV (LOWR-5)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure dello studio e fornire il consenso scritto
2. 18 - 65 anni
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 kg/m2 e peso ≥ 45 kg
4. Infezione CHD di durata di almeno 6 mesi documentata da un test positivo per anticorpi (Ab) HDV e RNA HDV ≥ 3 log10/mL mediante qPCR all'ingresso nello studio
5. ALT sierica > limite superiore del range normale (ULN) e < 10 × ULN
6. Biopsia epatica entro 12 mesi dal giorno 1 che dimostri evidenza di epatite cronica. Se non è disponibile alcuna biopsia epatica, il paziente deve essere disposto ad acconsentire e non avere controindicazioni alla biopsia epatica
7. ECG che non dimostrano ischemia acuta o anomalie clinicamente significative e un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) < 450 ms per i pazienti di sesso maschile e < 460 ms per le pazienti di sesso femminile
8. Esame retinico dilatato ≤ 1 anno prima dello screening: per i pazienti con diabete, ipertensione o altri fattori di rischio per malattia retinica, eseguito da uno specialista oculista autorizzato; per tutti gli altri pazienti, un normale esame della retina valutato dallo sperimentatore o da uno specialista oculista autorizzato
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono tutte quelle ad eccezione delle pazienti che sono chirurgicamente sterili, che hanno insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico o che sono in postmenopausa da almeno 1 anno.

Per le donne: 2 dei seguenti metodi contraccettivi, di cui almeno 1 metodo di barriera:

• Contraccettivi ormonali per ≥ 3 mesi prima dello screening
• Dispositivo intrauterino (IUD) in sede ≥ 3 mesi prima dello screening
• Metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner maschile] con diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening
• Sterilizzazione chirurgica del partner (vasectomia ≥ 1 mese prima dello screening)

Per i maschi:

• Sterilizzazione chirurgica (vasectomia ≥ 1 mese prima dello screening) o

• Entrambi i seguenti metodi contraccettivi dallo screening:

  • Usa costantemente e correttamente un preservativo
  • Il partner deve accettare di utilizzare un contraccettivo ormonale o un metodo di barriera non ormonale (IUD o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida)

Criteri di esclusione:

Esclusioni generali

1. Partecipazione a una sperimentazione clinica con o utilizzo di qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima dello screening
2. Uso precedente di LNF.

3. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. I pazienti di sesso maschile devono confermare che le loro partner sessuali femminili non sono in stato di gravidanza. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG]) entro 24 ore prima dell'inizio di qualsiasi agente sperimentale).

   Esclusioni basate sulla malattia

4. Anamnesi attuale o precedente di malattia epatica scompensata (Child-Pugh Classe B o C)
5. Coinfettato con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C (HCV).
6. Risultati positivi per HIV o HCV Ab allo screening. I pazienti con HCV Ab positivi allo screening sono ammessi se hanno completato un regime antivirale curativo e hanno documentato HCV RNA non rilevabile per almeno 3 mesi prima dello screening e allo screening.

7. Anamnesi passata o evidenza attuale di malattia epatica scompensata, definita come una delle seguenti condizioni allo screening:

   • Livello di bilirubina ≥ 2,5 mg/dL a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert
   • Livello di albumina sierica < 3,0 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 1,5
8. Evidenza di ipertensione portale significativa come gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) ≥ 10 mmHg; presenza attuale o anamnesi di varici esofagee o addominali, sanguinamento da varici o splenomegalia > 12 cm di lunghezza all'imaging
9. Evidenza attuale o anamnesi di ascite che richieda diuretici o paracentesi o encefalopatia epatica
10. Prove attuali o anamnesi di encefalopatia epatica

11. Uno qualsiasi dei seguenti risultati anormali dei test di laboratorio allo screening:

    • Conta piastrinica < 90.000 cellule/mm3
    • Conta dei globuli bianchi (WBC) < 3.000 cellule/mm3
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.500 cellule/mm3

    • Emoglobina

      • < 11 g/dL per le donne
      • < 12 g/dL per gli uomini
    • Concentrazione di creatinina sierica ≥ 1,5 × ULN
    • Clearance della creatinina confermata (CrCl) < 50 mL/min da Cockroft-Gault o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 80 mL/min allo screening, basata sull'equazione di Cockcroft-Gault
    • Alfa-fetoproteina ≥ 100 ng/mL
12. Evidenza di un'altra forma di epatite virale o di un'altra forma di malattia del fegato (p. es., malattia epatica autoimmune, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, morbo di Wilson, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, emocromatosi, deficit di alfa-1-antitripsina)
13. Storia di carcinoma epatocellulare

14. Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti:

    • Attuale disturbo alimentare o abuso di alcol

    • Assunzione eccessiva di alcol, definita come segue:

      • > 20 g/giorno per le femmine (1,5 bevande alcoliche standard) o
      • > 30 g/giorno per i maschi (2,0 bevande alcoliche standard).
      • Una bevanda standard contiene 14 g di alcol: 360 ml di birra, 150 ml di vino o 45 ml di alcolici
    • Secondo il parere del ricercatore, un modello di consumo di alcol che interferirà con la condotta dello studio
    • Abuso di droghe nei 6 mesi precedenti lo screening, ad eccezione dei cannabinoidi e dei loro derivati

15. Storia precedente o evidenza attuale di uno dei seguenti:

    • Malattia immunologicamente mediata (p. es., artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, psoriasi grave, lupus eritematoso sistemico) che richiede più di farmaci antinfiammatori non steroidei intermittenti per la gestione o che richiede l'uso di corticosteroidi sistemici nei 6 mesi prima dello screening (i farmaci per l'asma per via inalatoria sono consentito)
    • Disturbo retinico o disturbo oftalmico clinicamente rilevante
    • Qualsiasi tumore maligno entro 5 anni prima dello screening. Le eccezioni sono i tumori maligni dermatologici superficiali (p. es., carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulari trattati con intento curativo) o il carcinoma in situ della cervice trattato con successo.
    • Cardiomiopatia o malattia cardiaca o cerebrovascolare ischemica significativa (inclusa storia di angina, infarto del miocardio o procedura interventistica per malattia coronarica)
    • Malattia polmonare cronica (p. es., broncopneumopatia cronica ostruttiva) associata a compromissione funzionale
    • Pancreatite
    • Disturbo psichiatrico grave o non controllato (p. es., depressione, stato maniacale, psicosi, disfunzione cognitiva acuta e/o cronica, comportamento suicidario e ricaduta nell'abuso di sostanze)
    • Trapianto di midollo osseo o di organi solidi

16. Altre condizioni mediche significative che potrebbero richiedere un intervento durante lo studio. Pazienti con qualsiasi condizione grave che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la valutazione della risposta o renderebbe improbabile il completamento del corso di terapia e del follow-up contemplati. Pazienti per i quali la partecipazione allo studio aumenterebbe il loro rischio.

    Esclusioni basate sull'uso concomitante di farmaci

17. Qualsiasi prescrizione o prodotto a base di erbe non approvato dall'investigatore
18. Terapia con un agente immunomodulatore, IFN-alfa (IFN alfa-2a o IFN alfa-2b, o IFN alfa-2a o alfa-2b pegilato), agente citotossico o corticosteroidi sistemici entro 12 mesi prima dello screening e durante lo studio
19. Uso di eparina o warfarin durante lo studio
20. Antibiotici sistemici, antimicotici o antivirali per il trattamento di infezioni attive diverse dall'HBV entro 14 giorni prima della randomizzazione dello studio o durante lo studio
21. Trattamento a lungo termine (> 2 settimane) prima o durante lo studio con agenti ad alto rischio di nefrotossicità o epatotossicità a meno che non sia approvato dal monitor medico
22. Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica entro 3 mesi prima dello screening o durante lo studio
23. Anamnesi o evidenza di qualsiasi intolleranza o ipersensibilità a LNF, RTV o altre sostanze che fanno parte del farmaco in studio

24. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti:

    • Farmaci o alimenti che sono noti induttori o inibitori moderati o forti del CYP3A4
    • Farmaci noti per prolungare l'intervallo PR o QT se non diversamente descritto in questo protocollo
    • Statine, a causa dell'inibizione della sintesi del mevalonato, che riduce la prenilazione proteica
25. Uso concomitante di farmaci controindicati nelle informazioni di prescrizione per RTV