En studie av Lonafarnib med eller utan ritonavir hos patienter med HDV (LOWR-5)

Inklusionskriterier:

1. Vill och kan följa studieprocedurer och ge skriftligt samtycke
2. 18 - 65 år
3. Body mass index (BMI) på ≥ 18 kg/m2 och väger ≥ 45 kg
4. CHD-infektion av minst 6 månaders varaktighet dokumenterad genom ett positivt HDV-antikroppstest (Ab) och HDV RNA ≥ 3 log10/ml med qPCR vid studiestart
5. Serum ALT > övre gräns för normalområdet (ULN) och < 10 × ULN
6. Leverbiopsi inom 12 månader från dag 1 som visar tecken på kronisk hepatit. Om ingen leverbiopsi finns tillgänglig måste patienten vara villig att samtycka till och inte ha någon kontraindikation för leverbiopsi
7. EKG som inte visar någon akut ischemi eller kliniskt signifikant abnormitet och ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) < 450 ms för manliga patienter och < 460 ms för kvinnliga patienter
8. Dilaterad näthinneundersökning ≤ 1 år före screening: För patienter med diabetes, högt blodtryck eller andra riskfaktorer för näthinnesjukdom, utförd av en legitimerad ögonspecialist; för alla andra patienter, en normal näthinneundersökning som bedömts av utredaren eller en legitimerad ögonspecialist
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnliga patienter i fertil ålder är alla de utom patienter som är kirurgiskt sterila, som har medicinskt dokumenterad ovariesvikt eller som är minst 1 år postmenopausala.

För kvinnor: 2 av följande preventivmetoder, varav minst 1 är en barriärmetod:

• Hormonella preventivmedel i ≥ 3 månader före screening
• Intrauterin enhet (IUD) på plats ≥ 3 månader före screening
• Dubbelbarriärmetoder (användning av kondom [manlig partner] med antingen diafragma med spermiedödande medel eller halshatt med spermiedödande medel) från screening
• Kirurgisk sterilisering av partnern (vasektomi ≥ 1 månad före screening)

För män:

• Kirurgisk sterilisering (vasektomi ≥ 1 månad före screening) eller

• Båda följande preventivmetoder från screening:

  • Använd kondom konsekvent och korrekt
  • Partnern måste gå med på att använda ett hormonellt preventivmedel eller en icke-hormonell barriärmetod (spiral eller diafragma med spermiedödande medel eller livmoderhalscancer med spermiedödande medel)

Exklusions kriterier:

Allmänna undantag

1. Deltagande i en klinisk prövning med eller användning av något prövningsmedel inom 30 dagar före screening
2. Tidigare användning av LNF.

3. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. Manliga patienter måste bekräfta att deras kvinnliga sexpartner inte är gravida. Kvinnliga patienter måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropin [hCG]) inom 24 timmar innan ett prövningsmedel påbörjas).

   Uteslutningar baserade på sjukdom

4. Aktuell eller tidigare historia av dekompenserad leversjukdom (Child-Pugh klass B eller C)
5. Samtidigt infekterad med humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C-virus (HCV).
6. Positiva resultat för HIV eller HCV Ab vid screening. Patienter med ett positivt HCV Ab vid screening tillåts om de har genomfört en kurativ antiviral regim och har dokumenterat odetekterbart HCV RNA i minst 3 månader före screening och vid screening.

7. Tidigare historia eller aktuella bevis på dekompenserad leversjukdom, definierad som något av följande vid screening:

   • Bilirubinnivå ≥ 2,5 mg/dL såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
   • Serumalbuminnivå < 3,0 g/dL
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≥ 1,5
8. Bevis på signifikant portal hypertoni såsom hepatisk venös tryckgradient (HVPG) ≥ 10 mmHg; nuvarande närvaro eller historia av esofagus- eller bukvaricer, variceal blödning eller splenomegali > 12 cm längd vid bildbehandling
9. Aktuella bevis eller historia av ascites som kräver diuretika eller paracentes, eller hepatisk encefalopati
10. Aktuella bevis eller historia av leverencefalopati

11. Något av följande onormala laboratorietestresultat vid screening:

    • Trombocytantal < 90 000 celler/mm3
    • Antal vita blodkroppar (WBC) < 3 000 celler/mm3
    • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 500 celler/mm3

    • Hemoglobin

      • < 11 g/dL för kvinnor
      • < 12 g/dL för män
    • Serumkreatininkoncentration ≥ 1,5 × ULN
    • Bekräftat kreatininclearance (CrCl) < 50 mL/min av Cockroft-Gault eller en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 80 mL/min vid screening, baserat på Cockcroft-Gaults ekvation
    • Alfa-fetoprotein ≥ 100 ng/ml
12. Bevis på en annan form av viral hepatit eller annan form av leversjukdom (t.ex. autoimmun leversjukdom, primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, Wilsons sjukdom, alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, hemokromatos, alfa-1-anti-trypsinbrist)
13. Historik av hepatocellulärt karcinom

14. Patienter med något av följande:

    • Aktuell ätstörning eller alkoholmissbruk

    • Överdrivet alkoholintag, definierat enligt följande:

      • > 20 g/dag för kvinnor (1,5 standard alkoholdrycker) eller
      • > 30 g/dag för män (2,0 standard alkoholdrycker).
      • En standarddryck innehåller 14 g alkohol: 360 mL öl, 150 mL vin eller 45 mL sprit
    • Enligt utredarens uppfattning, ett alkoholanvändningsmönster som kommer att störa studiens genomförande
    • Narkotikamissbruk under de senaste 6 månaderna före screening, med undantag för cannabinoider och deras derivat

15. Tidigare historia eller aktuella bevis på något av följande:

    • Immunologiskt medierad sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, svår psoriasis, systemisk lupus erythematosus) som kräver mer än intermittenta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel för behandling eller som kräver användning av systemiska kortikosteroider under 6 månader före screening (inhalationsmediciner är astmamediciner). tillåten)
    • Näthinnestörning eller kliniskt relevant oftalmisk störning
    • Eventuell malignitet inom 5 år före screening. Undantag är ytliga dermatologiska maligniteter (t.ex. skivepitelcells- eller basalcellshudcancer behandlad med kurativ avsikt), eller framgångsrikt behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen.
    • Kardiomyopati eller signifikant ischemisk hjärt- eller cerebrovaskulär sjukdom (inklusive historia av angina, hjärtinfarkt eller interventionsförfarande för kranskärlssjukdom)
    • Kronisk lungsjukdom (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom) associerad med funktionsnedsättning
    • Pankreatit
    • Allvarlig eller okontrollerad psykiatrisk störning (t.ex. depression, maniskt tillstånd, psykos, akut och/eller kronisk kognitiv dysfunktion, självmordsbeteende och återfall av missbruk)
    • Benmärgs- eller solida organtransplantation

16. Annat betydande medicinskt tillstånd som kan kräva intervention under studien. Patienter med något allvarligt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle utesluta utvärdering av svar eller göra det osannolikt att den övervägda terapiförloppet och uppföljningen skulle kunna slutföras. Patienter för vilka deltagande i studien skulle öka sin risk.

    Uteslutningar baserade på samtidig medicinering

17. Alla receptbelagda eller växtbaserade produkter som inte är godkända av utredaren
18. Behandling med ett immunmodulerande medel, IFN-alfa (IFN alfa-2a eller IFN alfa-2b, eller pegylerat IFN alfa-2a eller alfa-2b), cytotoxiskt medel eller systemiska kortikosteroider inom 12 månader före screening och under studien
19. Användning av heparin eller warfarin under studien
20. Systemiska antibiotika, svampdödande medel eller antivirala medel för behandling av aktiv infektion annan än HBV inom 14 dagar före studiens randomisering eller under studien
21. Långtidsbehandling (> 2 veckor) före eller under studien med medel som har hög risk för nefrotoxicitet eller levertoxicitet om det inte är godkänt av medicinsk monitor
22. Mottagande av systemisk immunsuppressiv terapi inom 3 månader före screening eller under studien
23. Historik eller bevis för eventuell intolerans eller överkänslighet mot LNF, RTV eller andra substanser som ingår i studieläkemedlet

24. Samtidig användning av något av följande:

    • Läkemedel eller livsmedel som är kända måttliga eller starka inducerare eller hämmare av CYP3A4
    • Läkemedel som är kända för att förlänga PR- eller QT-intervallet om inte annat beskrivs i detta protokoll
    • Statiner, på grund av hämning av mevalonatsyntes, vilket minskar proteinprenylering
25. Samtidig användning av läkemedel kontraindicerat i förskrivningsinformationen för RTV