Un estudio de lonafarnib con o sin ritonavir en pacientes con VHD (LOWR-5)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y dar su consentimiento por escrito
2. 18 - 65 años
3. Índice de masa corporal (IMC) de ≥ 18 kg/m2 y pesa ≥ 45 kg
4. Infección por cardiopatía coronaria de al menos 6 meses de duración documentada por una prueba de anticuerpos HDV positiva (Ab) y ARN HDV ≥ 3 log10/mL por qPCR al ingreso al estudio
5. ALT sérica > límite superior del rango normal (LSN) y < 10 × LSN
6. Biopsia de hígado dentro de los 12 meses del día 1 que demuestra evidencia de hepatitis crónica. Si no se dispone de una biopsia hepática, el paciente debe estar dispuesto a dar su consentimiento y no tener ninguna contraindicación para la biopsia hepática.
7. ECG que no muestren isquemia aguda o anomalía clínicamente significativa y un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) < 450 ms para pacientes masculinos y < 460 ms para pacientes femeninas
8. Examen de retina dilatada ≤ 1 año antes de la selección: para pacientes con diabetes, hipertensión u otros factores de riesgo de enfermedad de la retina, realizado por un especialista ocular con licencia; para todos los demás pacientes, un examen de retina normal evaluado por el investigador o un especialista ocular con licencia
9. Las pacientes en edad fértil y los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Las pacientes femeninas en edad fértil son todas aquellas, excepto las pacientes estériles quirúrgicamente, que tienen insuficiencia ovárica documentada médicamente o que tienen al menos 1 año de posmenopausia.

Para mujeres: 2 de los siguientes métodos anticonceptivos, siendo al menos 1 un método de barrera:

• Anticonceptivos hormonales durante ≥ 3 meses antes de la selección
• Dispositivo intrauterino (DIU) colocado ≥ 3 meses antes de la selección
• Métodos de doble barrera (uso de condón [pareja masculina] con diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) de la detección
• Esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía ≥ 1 mes antes de la selección)

Para hombres:

• Esterilización quirúrgica (vasectomía ≥ 1 mes antes de la selección) o

• Ambos de los siguientes métodos anticonceptivos de la detección:

  • Usar un condón de manera consistente y correcta
  • La pareja debe aceptar usar un anticonceptivo hormonal o un método de barrera no hormonal (DIU o diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida)

Criterio de exclusión:

Exclusiones generales

1. Participación en un ensayo clínico con, o uso de, cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección
2. Uso previo de LNF.

3. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. Los pacientes masculinos deben confirmar que sus parejas sexuales femeninas no están embarazadas. Las pacientes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [hCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de cualquier agente en investigación).

   Exclusiones basadas en la enfermedad

4. Antecedentes actuales o previos de enfermedad hepática descompensada (Child-Pugh Clase B o C)
5. Coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC).
6. Resultados positivos para HIV o HCV Ab en la selección. Los pacientes con HCV Ab positivo en la selección pueden participar si han completado un régimen antiviral curativo y tienen ARN del VHC indetectable documentado durante al menos 3 meses antes de la selección y durante la selección.

7. Historial pasado o evidencia actual de enfermedad hepática descompensada, definida como cualquiera de los siguientes en la selección:

   • Nivel de bilirrubina ≥ 2,5 mg/dL a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
   • Nivel de albúmina sérica < 3,0 g/dL
   • Razón internacional normalizada (INR) ≥ 1,5
8. Evidencia de hipertensión portal significativa, como gradiente de presión venosa hepática (GPVH) ≥ 10 mmHg; presencia actual o antecedentes de várices esofágicas o abdominales, sangrado de várices o esplenomegalia > 12 cm de longitud en las imágenes
9. Evidencia actual o antecedentes de ascitis que requiere diuréticos o paracentesis, o encefalopatía hepática
10. Evidencia actual o antecedentes de encefalopatía hepática

11. Cualquiera de los siguientes resultados anormales de las pruebas de laboratorio en la selección:

    • Recuento de plaquetas < 90.000 células/mm3
    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3000 células/mm3
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500 células/mm3

    • Hemoglobina

      • < 11 g/dL para mujeres
      • < 12 g/dL para hombres
    • Concentración de creatinina sérica ≥ 1,5 × LSN
    • Depuración de creatinina confirmada (CrCl) < 50 ml/min por Cockroft-Gault o una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) > 80 ml/min en la selección, según la ecuación de Cockcroft-Gault
    • Alfafetoproteína ≥ 100 ng/mL
12. Evidencia de otra forma de hepatitis viral u otra forma de enfermedad hepática (p. ej., enfermedad hepática autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, deficiencia de alfa-1-antitripsina)
13. Historia del carcinoma hepatocelular

14. Pacientes con cualquiera de los siguientes:

    • Trastorno alimentario actual o abuso de alcohol

    • Ingesta excesiva de alcohol, definida de la siguiente manera:

      • > 20 g/día para mujeres (1,5 bebidas alcohólicas estándar) o
      • > 30 g/día para hombres (2,0 bebidas alcohólicas estándar).
      • Una bebida estándar contiene 14 g de alcohol: 360 ml de cerveza, 150 ml de vino o 45 ml de licor
    • En opinión del investigador, un patrón de consumo de alcohol que interferirá con la realización del estudio
    • Abuso de drogas en los 6 meses previos a la selección, a excepción de los cannabinoides y sus derivados

15. Historia previa o evidencia actual de cualquiera de los siguientes:

    • Enfermedad mediada inmunológicamente (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis grave, lupus eritematoso sistémico) que requiere más que medicamentos antiinflamatorios no esteroideos intermitentes para su tratamiento o que requiere el uso de corticosteroides sistémicos en los 6 meses anteriores a la selección (los medicamentos inhalados para el asma son permitido)
    • Trastorno retiniano o trastorno oftálmico clínicamente relevante
    • Cualquier malignidad dentro de los 5 años antes de la selección. Las excepciones son las neoplasias malignas dermatológicas superficiales (p. ej., cáncer de piel de células escamosas o de células basales tratado con intención curativa) o el carcinoma de cuello uterino in situ tratado con éxito.
    • Miocardiopatía o enfermedad isquémica cardíaca o cerebrovascular significativa (incluidos antecedentes de angina, infarto de miocardio o procedimiento intervencionista para la enfermedad de las arterias coronarias)
    • Enfermedad pulmonar crónica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica) asociada con deterioro funcional
    • pancreatitis
    • Trastorno psiquiátrico grave o no controlado (p. ej., depresión, estado maníaco, psicosis, disfunción cognitiva aguda y/o crónica, comportamiento suicida y recaída en el abuso de sustancias)
    • Trasplante de médula ósea u órgano sólido

16. Otra condición médica significativa que pueda requerir intervención durante el estudio. Pacientes con cualquier afección grave que, en opinión del investigador, impediría la evaluación de la respuesta o haría improbable que se pudiera completar el tratamiento y el seguimiento contemplados. Pacientes para quienes la participación en el estudio aumentaría su riesgo.

    Exclusiones basadas en el uso concurrente de medicamentos

17. Cualquier receta o producto a base de hierbas que no esté aprobado por el investigador
18. Terapia con un agente inmunomodulador, IFN-alfa (IFN alfa-2a o IFN alfa-2b, o IFN pegilado alfa-2a o alfa-2b), agente citotóxico o corticosteroides sistémicos dentro de los 12 meses anteriores a la selección y durante el estudio
19. Uso de heparina o warfarina durante el estudio
20. Antibióticos, antimicóticos o antivirales sistémicos para el tratamiento de una infección activa distinta del VHB dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del estudio o durante el estudio
21. Tratamiento a largo plazo (> 2 semanas) antes o durante el estudio con agentes que tengan un alto riesgo de nefrotoxicidad o hepatotoxicidad a menos que sea aprobado por el monitor médico
22. Recepción de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 3 meses anteriores a la selección o durante el estudio
23. Antecedentes o evidencia de intolerancia o hipersensibilidad a LNF, RTV u otras sustancias que forman parte del fármaco del estudio.

24. Uso concomitante de cualquiera de los siguientes:

    • Medicamentos o alimentos que son inductores o inhibidores moderados o fuertes conocidos de CYP3A4
    • Fármacos conocidos por prolongar el intervalo PR o QT a menos que se describa lo contrario en este protocolo
    • Estatinas, debido a la inhibición de la síntesis de mevalonato, que reduce la prenilación de proteínas
25. Uso concomitante de medicamentos contraindicados en la ficha técnica de RTV