Studie lonafarnibu s nebo bez ritonaviru u pacientů s HDV (LOWR-5)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy a poskytnout písemný souhlas
2. 18 - 65 let
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2 a hmotnost ≥ 45 kg
4. Infekce ICHS trvající alespoň 6 měsíců dokumentovaná pozitivním testem na protilátky HDV (Ab) a HDV RNA ≥ 3 log10/ml pomocí qPCR při vstupu do studie
5. Sérová ALT > horní hranice normálního rozmezí (ULN) a < 10 × ULN
6. Biopsie jater do 12 měsíců ode dne 1 prokazující známky chronické hepatitidy. Pokud není k dispozici jaterní biopsie, musí být pacient ochoten souhlasit s jaterní biopsií a nemá s ní žádné kontraindikace.
7. EKG nevykazující žádnou akutní ischemii nebo klinicky významnou abnormalitu a QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTcF) < 450 ms u mužů a < 460 ms u žen
8. Dilatační vyšetření sítnice ≤ 1 rok před screeningem: Pro pacienty s diabetem, hypertenzí nebo jinými rizikovými faktory pro onemocnění sítnice, prováděné licencovaným očním specialistou; u všech ostatních pacientů normální vyšetření sítnice podle posouzení zkoušejícího nebo licencovaného očního specialisty
9. Pacientky ve fertilním věku a pacienti muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku jsou všechny pacientky s výjimkou pacientek, které jsou chirurgicky sterilní, mají lékařsky doložené ovariální selhání nebo jsou alespoň 1 rok po menopauze.

Pro ženy: 2 z následujících antikoncepčních metod, z nichž alespoň 1 je bariérová:

• Hormonální antikoncepce ≥ 3 měsíce před screeningem
• Intrauterinní tělísko (IUD) na místě ≥ 3 měsíce před screeningem
• Dvoubariérové ​​metody (použití kondomu [mužského partnera] buď s bránicí se spermicidem nebo cervikální čepičkou se spermicidem) ze screeningu
• Chirurgická sterilizace partnera (vazektomie ≥ 1 měsíc před screeningem)

Pro muže:

• Chirurgická sterilizace (vazektomie ≥ 1 měsíc před screeningem) popř

• Obě z následujících antikoncepčních metod ze screeningu:

  • Důsledně a správně používejte kondom
  • Partner musí souhlasit s používáním hormonální antikoncepce nebo nehormonální bariérové ​​metody (nitroděložní tělísko nebo bránice se spermicidem nebo cervikální čepička se spermicidem)

Kritéria vyloučení:

Obecné výjimky

1. Účast na klinickém hodnocení s jakýmkoliv hodnoceným činidlem nebo jeho použití během 30 dnů před screeningem
2. Předchozí použití LNF.

3. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pacienti mužského pohlaví musí potvrdit, že jejich sexuální partnerky nejsou těhotné. Pacientky musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG]) do 24 hodin před zahájením podávání jakéhokoli hodnoceného přípravku).

   Výluky založené na nemoci

4. Současná nebo předchozí anamnéza dekompenzovaného onemocnění jater (Child-Pugh třída B nebo C)
5. Souběžně infikován virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
6. Pozitivní výsledky pro HIV nebo HCV Ab při screeningu. Pacienti s pozitivní HCV Ab při screeningu jsou povoleni, pokud dokončili kurativní antivirový režim a mají dokumentovanou nedetekovatelnou HCV RNA po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a při screeningu.

7. Minulá anamnéza nebo současný důkaz dekompenzovaného jaterního onemocnění, definovaného při screeningu jako kterýkoli z následujících:

   • Hladina bilirubinu ≥ 2,5 mg/dl, pokud není způsobena Gilbertovou chorobou
   • Hladina albuminu v séru < 3,0 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥ 1,5
8. Důkazy o významné portální hypertenzi, jako je jaterní venózní tlakový gradient (HVPG) ≥ 10 mmHg; současná přítomnost nebo anamnéza jícnových nebo břišních varixů, krvácení z varixů nebo splenomegalie > 12 cm délky na zobrazení
9. Aktuální důkaz nebo anamnéza ascitu vyžadujícího diuretika nebo paracentézu nebo jaterní encefalopatii
10. Současné důkazy nebo anamnéza jaterní encefalopatie

11. Jakýkoli z následujících abnormálních výsledků laboratorních testů při screeningu:

    • Počet krevních destiček < 90 000 buněk/mm3
    • Počet bílých krvinek (WBC) < 3 000 buněk/mm3
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 500 buněk/mm3

    • Hemoglobin

      • < 11 g/dl pro ženy
      • < 12 g/dl pro muže
    • Koncentrace kreatininu v séru ≥ 1,5 × ULN
    • Potvrzená clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min podle Cockroft-Gaulta nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 80 ml/min při screeningu, na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice
    • Alfa-fetoprotein ≥ 100 ng/ml
12. Důkaz o jiné formě virové hepatitidy nebo jiné formě onemocnění jater (např. autoimunitní onemocnění jater, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, hemochromatóza, deficit alfa-1-antitrypsinu)
13. Historie hepatocelulárního karcinomu

14. Pacienti s některým z následujících onemocnění:

    • Současná porucha příjmu potravy nebo zneužívání alkoholu

    • Nadměrný příjem alkoholu, definovaný takto:

      • > 20 g/den pro ženy (1,5 standardního alkoholického nápoje) popř
      • > 30 g/den pro muže (2,0 standardních alkoholických nápojů).
      • Standardní nápoj obsahuje 14 g alkoholu: 360 ml piva, 150 ml vína nebo 45 ml lihovin
    • Podle názoru zkoušejícího jde o vzorec užívání alkoholu, který bude narušovat průběh studie
    • Zneužívání drog během předchozích 6 měsíců před screeningem, s výjimkou kanabinoidů a jejich derivátů

15. Předchozí historie nebo současné důkazy o některé z následujících skutečností:

    • Imunologicky zprostředkované onemocnění (např. revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, těžká psoriáza, systémový lupus erythematodes), které vyžaduje k léčbě více než intermitentní nesteroidní protizánětlivé léky nebo které vyžaduje použití systémových kortikosteroidů během 6 měsíců před screeningem (inhalační léky na astma jsou povoleno)
    • Porucha sítnice nebo klinicky relevantní oftalmická porucha
    • Jakákoli malignita do 5 let před screeningem. Výjimkou jsou povrchové dermatologické malignity (např. spinocelulární nebo bazocelulární karcinom kůže léčený s kurativním záměrem), nebo úspěšně léčený in situ karcinom děložního čípku.
    • Kardiomyopatie nebo významné ischemické srdeční nebo cerebrovaskulární onemocnění (včetně anamnézy anginy pectoris, infarktu myokardu nebo intervenčního postupu pro onemocnění koronárních tepen)
    • Chronické plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc) spojené s funkční poruchou
    • Pankreatitida
    • Těžká nebo nekontrolovaná psychiatrická porucha (např. deprese, manické stavy, psychóza, akutní a/nebo chronická kognitivní dysfunkce, sebevražedné chování a relaps zneužívání návykových látek)
    • Transplantace kostní dřeně nebo pevných orgánů

16. Jiný významný zdravotní stav, který může vyžadovat zásah během studie. Pacienti s jakýmkoli závažným stavem, který by podle názoru zkoušejícího znemožnil vyhodnocení odpovědi nebo by bylo nepravděpodobné, že by bylo možné dokončit zamýšlený průběh léčby a sledování. Pacienti, u kterých by účast ve studii zvýšila jejich riziko.

    Vyloučení na základě souběžného užívání léků

17. Jakýkoli předpis nebo rostlinný přípravek, který není schválen zkoušejícím
18. Léčba imunomodulačním činidlem, IFN-alfa (IFN alfa-2a nebo IFN alfa-2b nebo pegylovaným IFN alfa-2a nebo alfa-2b), cytotoxickým činidlem nebo systémovými kortikosteroidy během 12 měsíců před screeningem a během studie
19. Použití heparinu nebo warfarinu během studie
20. Systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika pro léčbu aktivní infekce jiné než HBV během 14 dnů před randomizací studie nebo během studie
21. Dlouhodobá léčba (> 2 týdny) před nebo během studie látkami, které mají vysoké riziko nefrotoxicity nebo hepatotoxicity, pokud to neschválí lékař
22. Příjem systémové imunosupresivní léčby do 3 měsíců před screeningem nebo během studie
23. Anamnéza nebo důkaz jakékoli nesnášenlivosti nebo přecitlivělosti na LNF, RTV nebo jiné látky, které jsou součástí studovaného léku

24. Současné užívání některého z následujících:

    • Léky nebo potraviny, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4
    • Léky, o kterých je známo, že prodlužují PR nebo QT interval, pokud není v tomto protokolu uvedeno jinak
    • Statiny, díky inhibici syntézy mevalonátu, která snižuje prenylaci proteinů
25. Současné užívání léků kontraindikovaných v preskripční informaci pro RTV