Une étude sur le lonafarnib avec ou sans ritonavir chez des patients atteints de VHD (LOWR-5)

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de se conformer aux procédures d'étude et de fournir un consentement écrit
2. 18 - 65 ans
3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 kg/m2 et poids ≥ 45 kg
4. Infection coronarienne d'une durée d'au moins 6 mois documentée par un test d'anticorps (Ac) HDV positif et ARN HDV ≥ 3 log10/mL par qPCR à l'entrée dans l'étude
5. ALT sérique > limite supérieure de la plage normale (LSN) et < 10 × LSN
6. Biopsie du foie dans les 12 mois suivant le jour 1 démontrant des signes d'hépatite chronique. Si aucune biopsie hépatique n'est disponible, le patient doit être prêt à consentir et n'avoir aucune contre-indication à la biopsie hépatique
7. ECG ne démontrant aucune ischémie aiguë ou anomalie cliniquement significative et un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) < 450 ms pour les hommes et < 460 ms pour les femmes
8. Examen rétinien dilaté ≤ 1 an avant le dépistage : pour les patients atteints de diabète, d'hypertension ou d'autres facteurs de risque de maladie rétinienne, effectué par un spécialiste oculaire agréé ; pour tous les autres patients, un examen rétinien normal tel qu'évalué par l'investigateur ou un oculiste agréé
9. Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont toutes celles à l'exception des patientes stériles chirurgicalement, qui ont une insuffisance ovarienne médicalement documentée ou qui sont ménopausées depuis au moins 1 an.

Pour les femmes : 2 des méthodes contraceptives suivantes, dont au moins une méthode barrière :

• Contraceptifs hormonaux pendant ≥ 3 mois avant le dépistage
• Dispositif intra-utérin (DIU) en place ≥ 3 mois avant le dépistage
• Méthodes à double barrière (utilisation du préservatif [partenaire masculin] avec soit un diaphragme avec spermicide, soit une cape cervicale avec spermicide) issues du dépistage
• Stérilisation chirurgicale du partenaire (vasectomie ≥ 1 mois avant le dépistage)

Pour les hommes:

• Stérilisation chirurgicale (vasectomie ≥ 1 mois avant le dépistage) ou

• Les deux méthodes contraceptives suivantes issues du dépistage :

  • Utilisez régulièrement et correctement un préservatif
  • Le partenaire doit accepter d'utiliser un contraceptif hormonal ou une méthode de barrière non hormonale (DIU ou diaphragme avec spermicide ou cape cervicale avec spermicide)

Critère d'exclusion:

Exclusions générales

1. Participation à un essai clinique avec, ou utilisation de, tout agent expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage
2. Utilisation antérieure de LNF.

3. Patientes enceintes ou allaitantes. Les patients masculins doivent confirmer que leurs partenaires sexuelles féminines ne sont pas enceintes. Les patientes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) dans les 24 heures précédant le début de tout agent expérimental).

   Exclusions fondées sur la maladie

4. Antécédents actuels ou antérieurs de maladie hépatique décompensée (classe Child-Pugh B ou C)
5. Co-infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
6. Résultats positifs pour le VIH ou le VHC Ac au dépistage. Les patients avec un anticorps anti-VHC positif lors du dépistage sont autorisés s'ils ont terminé un traitement antiviral curatif et ont documenté un ARN du VHC indétectable pendant au moins 3 mois avant le dépistage et lors du dépistage.

7. Antécédents ou signes actuels de maladie hépatique décompensée, définis comme l'un des éléments suivants lors du dépistage :

   • Taux de bilirubine ≥ 2,5 mg/dL sauf en cas de maladie de Gilbert
   • Taux d'albumine sérique < 3,0 g/dL
   • Rapport international normalisé (INR) ≥ 1,5
8. Preuve d'hypertension portale significative telle qu'un gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) ≥ 10 mmHg ; présence actuelle ou antécédents de varices œsophagiennes ou abdominales, de saignement variqueux ou de splénomégalie > 12 cm de longueur à l'imagerie
9. Preuve actuelle ou antécédents d'ascite nécessitant des diurétiques ou une paracentèse, ou une encéphalopathie hépatique
10. Preuve actuelle ou antécédents d'encéphalopathie hépatique

11. L'un des résultats de test de laboratoire anormaux suivants lors du dépistage :

    • Numération plaquettaire < 90 000 cellules/mm3
    • Nombre de globules blancs (WBC) < 3 000 cellules/mm3
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500 cellules/mm3

    • Hémoglobine

      • < 11 g/dL pour les femmes
      • < 12 g/dL pour les hommes
    • Concentration de créatinine sérique ≥ 1,5 × LSN
    • Clairance de la créatinine (ClCr) confirmée < 50 mL/min par Cockroft-Gault ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 80 mL/min au moment du dépistage, selon l'équation de Cockcroft-Gault
    • Alpha-foetoprotéine ≥ 100 ng/mL
12. Preuve d'une autre forme d'hépatite virale ou d'une autre forme de maladie du foie (p. ex., maladie hépatique auto-immune, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, maladie hépatique alcoolique, stéatohépatite non alcoolique, hémochromatose, déficit en alpha-1-anti-trypsine)
13. Antécédents de carcinome hépatocellulaire

14. Patients présentant l'un des éléments suivants :

    • Trouble actuel de l'alimentation ou abus d'alcool

    • Consommation excessive d'alcool, définie comme suit :

      • > 20 g/jour pour les femmes (1,5 verre d'alcool standard) ou
      • > 30 g/jour pour les hommes (2,0 boissons alcoolisées standard).
      • Une boisson standard contient 14 g d'alcool : 360 ml de bière, 150 ml de vin ou 45 ml de spiritueux
    • De l'avis de l'investigateur, un mode de consommation d'alcool qui interférera avec la conduite de l'étude
    • Abus de drogues au cours des 6 mois précédant le dépistage, à l'exception des cannabinoïdes et de leurs dérivés

15. Antécédents ou preuves actuelles de l'un des éléments suivants :

    • Maladie à médiation immunologique (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, psoriasis sévère, lupus érythémateux disséminé) qui nécessite plus que des anti-inflammatoires non stéroïdiens intermittents pour la prise en charge ou qui nécessite l'utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les 6 mois précédant le dépistage (les médicaments inhalés contre l'asthme sont autorisé)
    • Trouble rétinien ou trouble ophtalmique cliniquement pertinent
    • Toute tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage. Les exceptions sont les tumeurs malignes dermatologiques superficielles (p. ex., cancer épidermoïde ou basocellulaire de la peau traité à visée curative) ou le carcinome in situ du col de l'utérus traité avec succès.
    • Cardiomyopathie ou maladie cardiaque ou cérébrovasculaire ischémique importante (y compris antécédent d'angor, d'infarctus du myocarde ou d'intervention pour maladie coronarienne)
    • Maladie pulmonaire chronique (p. ex., maladie pulmonaire obstructive chronique) associée à une déficience fonctionnelle
    • Pancréatite
    • Trouble psychiatrique grave ou incontrôlé (p. ex., dépression, état maniaque, psychose, dysfonctionnement cognitif aigu et/ou chronique, comportement suicidaire et rechute de toxicomanie)
    • Greffe de moelle osseuse ou d'organe solide

16. Autre condition médicale importante pouvant nécessiter une intervention pendant l'étude. - Patients présentant une affection grave qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'évaluation de la réponse ou rendrait peu probable que le traitement envisagé et le suivi puissent être terminés. Patients pour lesquels la participation à l'étude augmenterait leur risque.

    Exclusions fondées sur l'utilisation concomitante de médicaments

17. Toute ordonnance ou produit à base de plantes qui n'est pas approuvé par l'investigateur
18. Traitement par un agent immunomodulateur, l'IFN-alpha (IFN alfa-2a ou IFN alfa-2b, ou IFN alfa-2a ou alfa-2b pégylé), un agent cytotoxique ou des corticostéroïdes systémiques dans les 12 mois précédant le dépistage et pendant l'étude
19. Utilisation d'héparine ou de warfarine pendant l'étude
20. Antibiotiques systémiques, antifongiques ou antiviraux pour le traitement d'une infection active autre que le VHB dans les 14 jours avant la randomisation de l'étude ou pendant l'étude
21. Traitement à long terme (> 2 semaines) avant ou pendant l'étude avec des agents à haut risque de néphrotoxicité ou d'hépatotoxicité sauf approbation du moniteur médical
22. Réception d'un traitement immunosuppresseur systémique dans les 3 mois avant le dépistage ou pendant l'étude
23. Antécédents ou preuves d'intolérance ou d'hypersensibilité au LNF, au RTV ou à d'autres substances faisant partie du médicament à l'étude

24. Utilisation concomitante de l'un des éléments suivants :

    • Médicaments ou aliments connus comme inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
    • Médicaments connus pour allonger l'intervalle PR ou QT, sauf indication contraire dans ce protocole
    • Statines, en raison de l'inhibition de la synthèse du mévalonate, qui réduit la prénylation des protéines
25. Utilisation concomitante de médicaments contre-indiqués dans les informations de prescription du RTV