Eine Studie zu Lonafarnib mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit HDV (LOWR-5)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten und eine schriftliche Zustimmung zu erteilen
2. 18 - 65 Jahre alt
3. Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 18 kg/m2 und wiegt ≥ 45 kg
4. CHD-Infektion von mindestens 6 Monaten Dauer, dokumentiert durch einen positiven HDV-Antikörper (Ab)-Test und HDV-RNA ≥ 3 log10/ml durch qPCR bei Studieneintritt
5. Serum-ALT > Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und < 10 × ULN
6. Leberbiopsie innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1 mit Hinweis auf chronische Hepatitis. Wenn keine Leberbiopsie verfügbar ist, muss der Patient bereit sein, einer Leberbiopsie zuzustimmen und keine Kontraindikationen für eine Leberbiopsie haben
7. EKGs, die keine akute Ischämie oder klinisch signifikante Anomalie und ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTcF) < 450 ms bei männlichen Patienten und < 460 ms bei weiblichen Patienten zeigen
8. Dilatative Netzhautuntersuchung ≤ 1 Jahr vor dem Screening: Bei Patienten mit Diabetes, Bluthochdruck oder anderen Risikofaktoren für eine Netzhauterkrankung, durchgeführt von einem zugelassenen Augenspezialisten; bei allen anderen Patienten eine vom Prüfarzt oder einem zugelassenen Augenspezialisten beurteilte normale Netzhautuntersuchung
9. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind alle Patientinnen, außer Patientinnen, die chirurgisch steril sind, eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz haben oder mindestens 1 Jahr nach der Menopause sind.

Für Frauen: 2 der folgenden Verhütungsmethoden, wobei mindestens 1 eine Barrieremethode ist:

• Hormonelle Kontrazeptiva für ≥ 3 Monate vor dem Screening
• Intrauterinpessar (IUP) vorhanden ≥ 3 Monate vor dem Screening
• Doppelbarrieremethoden (Verwendung eines Kondoms [männlicher Partner] mit entweder Diaphragma mit Spermizid oder Portiokappe mit Spermizid) vor dem Screening
• Operative Sterilisation des Partners (Vasektomie ≥ 1 Monat vor Screening)

Für Männer:

• Chirurgische Sterilisation (Vasektomie ≥ 1 Monat vor dem Screening) oder

• Beide der folgenden Verhütungsmethoden aus dem Screening:

  • Verwenden Sie konsequent und korrekt ein Kondom
  • Der Partner muss zustimmen, ein hormonelles Verhütungsmittel oder eine nichthormonelle Barrieremethode (IUP oder Diaphragma mit Spermizid oder Portiokappe mit Spermizid) zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

Allgemeine Ausschlüsse

1. Teilnahme an einer klinischen Studie mit oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
2. Frühere Verwendung von LNF.

3. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Männliche Patienten müssen bestätigen, dass ihre weiblichen Sexualpartner nicht schwanger sind. Weibliche Patienten müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [hCG]) innerhalb von 24 Stunden vor dem Start eines Prüfpräparats haben).

   Ausschlüsse aufgrund von Krankheit

4. Aktuelle oder Vorgeschichte einer dekompensierten Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B oder C)
5. Co-infiziert mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
6. Positive Ergebnisse für HIV oder HCV-Ab beim Screening. Patienten mit einem positiven HCV-Ab beim Screening sind zugelassen, wenn sie eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und mindestens 3 Monate vor dem Screening und beim Screening eine nicht nachweisbare HCV-RNA dokumentiert haben.

7. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung, definiert als eine der folgenden beim Screening:

   • Bilirubinspiegel ≥ 2,5 mg/dL, außer aufgrund von Gilbert-Krankheit
   • Serumalbuminspiegel < 3,0 g/dl
   • International normalisierte Ratio (INR) ≥ 1,5
8. Nachweis einer signifikanten portalen Hypertonie wie hepatischer venöser Druckgradient (HVPG) ≥ 10 mmHg; aktuelles Vorhandensein oder Vorgeschichte von Ösophagus- oder Bauchvarizen, Varizenblutung oder Splenomegalie > 12 cm Länge in der Bildgebung
9. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte von Aszites, die Diuretika oder Parazentese erfordern, oder hepatische Enzephalopathie
10. Aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie

11. Eines der folgenden anormalen Labortestergebnisse beim Screening:

    • Thrombozytenzahl < 90.000 Zellen/mm3
    • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 3.000 Zellen/mm3
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.500 Zellen/mm3

    • Hämoglobin

      • < 11 g/dl für Frauen
      • < 12 g/dl für Männer
    • Serumkreatininkonzentration ≥ 1,5 × ULN
    • Bestätigte Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min nach Cockroft-Gault oder eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 80 ml/min beim Screening, basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung
    • Alpha-Fetoprotein ≥ 100 ng/ml
12. Nachweis einer anderen Form von Virushepatitis oder einer anderen Form von Lebererkrankung (z. B. autoimmune Lebererkrankung, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Morbus Wilson, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, Hämochromatose, Alpha-1-Anti-Trypsin-Mangel)
13. Geschichte des hepatozellulären Karzinoms

14. Patienten mit einem der folgenden:

    • Aktuelle Essstörung oder Alkoholmissbrauch

    • Übermäßiger Alkoholkonsum, wie folgt definiert:

      • > 20 g/Tag für Frauen (1,5 Standard-Alkoholgetränke) oder
      • > 30 g/Tag für Männer (2,0 Standard-Alkoholgetränke).
      • Ein Standardgetränk enthält 14 g Alkohol: 360 ml Bier, 150 ml Wein oder 45 ml Spirituosen
    • Nach Ansicht des Prüfarztes ein Alkoholkonsummuster, das die Studiendurchführung beeinträchtigt
    • Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening, mit Ausnahme von Cannabinoiden und ihren Derivaten

15. Vorgeschichte oder aktuelle Beweise für eines der folgenden:

    • Immunologisch vermittelte Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, schwere Psoriasis, systemischer Lupus erythematodes), die mehr als intermittierende nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente zur Behandlung erfordert oder die die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in den 6 Monaten vor dem Screening erfordert (inhalative Asthmamedikamente sind erlaubt)
    • Netzhauterkrankung oder klinisch relevante Augenerkrankung
    • Jede Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening. Ausnahmen sind oberflächliche dermatologische Malignome (z. B. mit kurativer Absicht behandelter Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs) oder erfolgreich behandelte In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses.
    • Kardiomyopathie oder signifikante ischämische kardiale oder zerebrovaskuläre Erkrankung (einschließlich Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese oder interventionelles Verfahren bei koronarer Herzkrankheit)
    • Chronische Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung) in Verbindung mit funktioneller Beeinträchtigung
    • Pankreatitis
    • Schwere oder unkontrollierte psychiatrische Störung (z. B. Depression, manischer Zustand, Psychose, akute und/oder chronische kognitive Dysfunktion, suizidales Verhalten und Rückfall von Drogenmissbrauch)
    • Knochenmark- oder solide Organtransplantation

16. Anderer signifikanter medizinischer Zustand, der möglicherweise eine Intervention während der Studie erfordert. Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Bewertung des Ansprechens ausschließen oder es unwahrscheinlich machen, dass der vorgesehene Therapieverlauf und die Nachsorge abgeschlossen werden könnten. Patienten, bei denen die Teilnahme an der Studie ihr Risiko erhöhen würde.

    Ausschlüsse aufgrund der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten

17. Jedes verschreibungspflichtige oder pflanzliche Produkt, das nicht vom Prüfarzt zugelassen ist
18. Therapie mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff, IFN-alfa (IFN alfa-2a oder IFN alfa-2b oder pegyliertes IFN alfa-2a oder alfa-2b), Zytostatika oder systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening und während der Studie
19. Verwendung von Heparin oder Warfarin während der Studie
20. Systemische Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika zur Behandlung einer anderen aktiven Infektion als HBV innerhalb von 14 Tagen vor Studienrandomisierung oder während der Studie
21. Langzeitbehandlung (> 2 Wochen) vor oder während der Studie mit Wirkstoffen, die ein hohes Nephrotoxizitäts- oder Hepatotoxizitätsrisiko aufweisen, es sei denn, es wurde vom medizinischen Monitor genehmigt
22. Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder während der Studie
23. Vorgeschichte oder Hinweise auf eine Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber LNF, RTV oder anderen Substanzen, die Teil des Studienmedikaments sind

24. Gleichzeitige Anwendung eines der folgenden:

    • Medikamente oder Lebensmittel, die bekanntermaßen mäßige oder starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind
    • Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das PR- oder QT-Intervall verlängern, sofern in diesem Protokoll nicht anders beschrieben
    • Statine aufgrund der Hemmung der Mevalonatsynthese, die die Proteinprenylierung reduziert
25. Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die in den Verschreibungsinformationen für RTV kontraindiziert sind