Исследование лонафарниба с ритонавиром или без него у пациентов с HDV (LOWR-5)

Критерии включения:

1. Желание и способность соблюдать процедуры исследования и предоставить письменное согласие
2. 18 - 65 лет
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 кг/м2 и вес ≥ 45 кг
4. Инфекция ИБС продолжительностью не менее 6 месяцев, подтвержденная положительным тестом на антитела к HDV (Ab) и РНК HDV ≥ 3 log10/мл с помощью количественной ПЦР при включении в исследование
5. АЛТ в сыворотке > верхней границы нормального диапазона (ВГН) и < 10 × ВГН
6. Биопсия печени в течение 12 месяцев после 1-го дня, демонстрирующая признаки хронического гепатита. Если биопсия печени невозможна, пациент должен дать согласие и не иметь противопоказаний к биопсии печени.
7. ЭКГ, демонстрирующие отсутствие острой ишемии или клинически значимых отклонений, а также интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) < 450 мс для пациентов мужского пола и < 460 мс для пациентов женского пола
8. Расширенное исследование сетчатки ≤ 1 года до скрининга: для пациентов с диабетом, гипертонией или другими факторами риска заболевания сетчатки, проводимое лицензированным окулистом; для всех остальных пациентов - нормальное исследование сетчатки по оценке исследователя или лицензированного окулиста.
9. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки детородного возраста – это все пациентки, за исключением пациенток, у которых хирургическая стерильность, у которых имеется подтвержденная медицинскими данными недостаточность яичников, или пациентки, находящиеся в постменопаузе не менее 1 года.

Для женщин: 2 из следующих методов контрацепции, по крайней мере 1 из которых является барьерным методом:

• Гормональные контрацептивы в течение ≥ 3 месяцев до скрининга
• Внутриматочная спираль (ВМС) установлена ​​за ≥ 3 месяцев до скрининга
• Методы двойного барьера (использование презерватива [партнер-мужчина] либо с диафрагмой со спермицидом, либо с цервикальным колпачком со спермицидом) от скрининга
• Хирургическая стерилизация партнера (вазэктомия ≥ 1 месяца до скрининга)

Для мужчин:

• Хирургическая стерилизация (вазэктомия ≥ 1 месяца до скрининга) или

• Оба из следующих методов контрацепции из скрининга:

  • Постоянно и правильно пользуйтесь презервативом
  • Партнер должен дать согласие на использование гормонального контрацептива или негормонального барьерного метода (ВМС или диафрагма со спермицидом или цервикальный колпачок со спермицидом)

Критерий исключения:

Общие исключения

1. Участие в клиническом исследовании или использование любого исследуемого агента в течение 30 дней до скрининга
2. Предыдущее использование LNF.

3. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. Пациенты мужского пола должны подтвердить, что их половые партнерши не беременны. Пациенты женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала применения любого исследуемого препарата).

   Исключения на основании болезни

4. Текущая или предыдущая история декомпенсированного заболевания печени (класс B или C по Чайлд-Пью)
5. Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С (ВГС).
6. Положительные результаты на антитела к ВИЧ или ВГС при скрининге. Пациенты с положительными антителами к ВГС при скрининге допускаются, если они завершили лечебный противовирусный режим и документально подтвердили неопределяемую РНК ВГС в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и во время скрининга.

7. В анамнезе или в настоящее время признаки декомпенсированного заболевания печени, определяемые как любое из следующего при скрининге:

   • Уровень билирубина ≥ 2,5 мг/дл, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
   • Уровень сывороточного альбумина < 3,0 г/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≥ 1,5
8. Признаки значительной портальной гипертензии, такие как градиент печеночного венозного давления (ГВДП) ≥ 10 мм рт.ст.; текущее наличие или наличие в анамнезе варикозного расширения вен пищевода или брюшной полости, кровотечения из варикозно расширенных вен или спленомегалии > 12 см в длину при визуализации
9. Текущие данные или история асцита, требующего диуретиков или парацентеза, или печеночной энцефалопатии
10. Текущие данные или история печеночной энцефалопатии

11. Любой из следующих аномальных результатов лабораторных анализов при скрининге:

    • Количество тромбоцитов < 90 000 клеток/мм3
    • Количество лейкоцитов (WBC) < 3000 клеток/мм3
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1500 клеток/мм3

    • гемоглобин

      • < 11 г/дл для женщин
      • < 12 г/дл для мужчин
    • Концентрация креатинина в сыворотке ≥ 1,5 × ВГН
    • Подтвержденный клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин по Кокрофту-Голту или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 80 мл/мин при скрининге на основании уравнения Кокрофта-Голта
    • Альфа-фетопротеин ≥ 100 нг/мл
12. Признаки другой формы вирусного гепатита или другой формы заболевания печени (например, аутоиммунное заболевание печени, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, гемохроматоз, дефицит альфа-1-антитрипсина)
13. История гепатоцеллюлярной карциномы

14. Пациенты с любым из следующего:

    • Текущее расстройство пищевого поведения или злоупотребление алкоголем

    • Чрезмерное употребление алкоголя, определяемое следующим образом:

      • > 20 г/день для женщин (1,5 стандартного алкогольного напитка) или
      • > 30 г/день для мужчин (2,0 стандартных порции алкоголя).
      • Стандартный напиток содержит 14 г алкоголя: 360 мл пива, 150 мл вина или 45 мл спиртных напитков.
    • По мнению исследователя, модель употребления алкоголя, которая будет мешать проведению исследования
    • Злоупотребление наркотиками в течение предшествующих 6 месяцев до скрининга, за исключением каннабиноидов и их производных

15. Предыдущая история или текущие доказательства любого из следующего:

    • Иммунологически опосредованное заболевание (например, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тяжелый псориаз, системная красная волчанка), для лечения которого требуется больше, чем прерывистый прием нестероидных противовоспалительных препаратов, или которое требует применения системных кортикостероидов в течение 6 месяцев до скрининга (ингаляционные препараты от астмы допустимый)
    • Заболевание сетчатки или клинически значимое офтальмологическое заболевание
    • Любое злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга. Исключением являются поверхностные дерматологические злокачественные новообразования (например, плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи, лечение которых проводится с лечебной целью) или успешно излеченная карцинома шейки матки in situ.
    • Кардиомиопатия или выраженная ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания (включая стенокардию, инфаркт миокарда или интервенционное вмешательство по поводу ишемической болезни сердца в анамнезе)
    • Хроническое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких), связанное с функциональными нарушениями
    • панкреатит
    • Тяжелое или неконтролируемое психическое расстройство (например, депрессия, маниакальное состояние, психоз, острая и/или хроническая когнитивная дисфункция, суицидальное поведение и рецидив злоупотребления психоактивными веществами)
    • Трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов

16. Другое серьезное заболевание, которое может потребовать вмешательства во время исследования. Пациенты с любым серьезным заболеванием, которое, по мнению исследователя, препятствует оценке ответа или делает маловероятным завершение предполагаемого курса терапии и последующего наблюдения. Пациенты, для которых участие в исследовании повысит риск.

    Исключения, основанные на одновременном приеме лекарств

17. Любой рецептурный или растительный продукт, не одобренный исследователем
18. Терапия иммуномодулирующим средством, ИФН-альфа (ИФН альфа-2а или ИФН альфа-2b, или пегилированный ИФН альфа-2а или альфа-2b), цитотоксическим средством или системными кортикостероидами в течение 12 месяцев до скрининга и во время исследования
19. Использование гепарина или варфарина во время исследования
20. Системные антибиотики, противогрибковые или противовирусные препараты для лечения активной инфекции, отличной от ВГВ, в течение 14 дней до рандомизации исследования или во время исследования
21. Длительное лечение (> 2 недель) до или во время исследования агентами, которые имеют высокий риск нефротоксичности или гепатотоксичности, если это не одобрено медицинским наблюдателем.
22. Получение системной иммуносупрессивной терапии в течение 3 месяцев до скрининга или во время исследования
23. История или доказательства любой непереносимости или гиперчувствительности к LNF, RTV или другим веществам, входящим в состав исследуемого препарата.

24. Одновременное использование любого из следующего:

    • Лекарства или пищевые продукты, известные умеренными или сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
    • Препараты, которые, как известно, удлиняют интервал PR или QT, если иное не указано в данном протоколе.
    • Статины из-за ингибирования синтеза мевалоната, что снижает пренилирование белка.
25. Одновременное применение лекарственных средств, противопоказанных в инструкции по назначению RTV