Um estudo de Lonafarnib com ou sem ritonavir em pacientes com HDV (LOWR-5)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e fornecer consentimento por escrito
2. 18 - 65 anos
3. Índice de massa corporal (IMC) de ≥ 18 kg/m2 e peso ≥ 45 kg
4. Infecção CHD de pelo menos 6 meses de duração documentada por um teste positivo de anticorpos HDV (Ab) e HDV RNA ≥ 3 log10/mL por qPCR na entrada do estudo
5. ALT sérica > limite superior da faixa normal (ULN) e < 10 × LSN
6. Biópsia hepática dentro de 12 meses do Dia 1 demonstrando evidência de hepatite crônica. Se nenhuma biópsia hepática estiver disponível, o paciente deve estar disposto a consentir e não ter contraindicação para a biópsia hepática
7. ECGs demonstrando ausência de isquemia aguda ou anormalidade clinicamente significativa e intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) < 450 ms para pacientes do sexo masculino e < 460 ms para pacientes do sexo feminino
8. Exame da retina dilatada ≤ 1 ano antes da triagem: Para pacientes com diabetes, hipertensão ou outros fatores de risco para doenças da retina, realizado por um especialista ocular licenciado; para todos os outros pacientes, um exame de retina normal conforme avaliado pelo investigador ou um especialista ocular licenciado
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são todas aquelas, exceto pacientes cirurgicamente estéreis, com insuficiência ovariana clinicamente documentada ou com pelo menos 1 ano de pós-menopausa.

Para mulheres: 2 dos seguintes métodos contraceptivos, sendo pelo menos 1 método de barreira:

• Contraceptivos hormonais por ≥ 3 meses antes da triagem
• Dispositivo intrauterino (DIU) colocado ≥ 3 meses antes da triagem
• Métodos de barreira dupla (uso de preservativo [parceiro] com diafragma com espermicida ou capuz cervical com espermicida) desde triagem
• Esterilização cirúrgica do parceiro (vasectomia ≥ 1 mês antes da triagem)

Para homens:

• Esterilização cirúrgica (vasectomia ≥ 1 mês antes da triagem) ou

• Ambos os métodos contraceptivos a seguir da triagem:

  • Use consistentemente e corretamente um preservativo
  • O parceiro deve concordar em usar um contraceptivo hormonal ou um método de barreira não hormonal (DIU ou diafragma com espermicida ou capuz cervical com espermicida)

Critério de exclusão:

Exclusões Gerais

1. Participação em um ensaio clínico com, ou uso de, qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da triagem
2. Uso anterior de LNF.

3. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Os pacientes do sexo masculino devem confirmar que suas parceiras sexuais não estão grávidas. Pacientes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [hCG]) dentro de 24 horas antes do início de qualquer agente experimental).

   Exclusões Baseadas em Doença

4. História atual ou anterior de doença hepática descompensada (Child-Pugh Classe B ou C)
5. Co-infectado com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV).
6. Resultados positivos para HIV ou HCV Ab na triagem. Pacientes com HCV Ab positivo na triagem são permitidos se tiverem completado um regime antiviral curativo e documentado HCV RNA indetectável por pelo menos 3 meses antes da triagem e na triagem.

7. História passada ou evidência atual de doença hepática descompensada, definida como qualquer uma das seguintes na triagem:

   • Nível de bilirrubina ≥ 2,5 mg/dL, a menos que devido à doença de Gilbert
   • Nível de albumina sérica < 3,0 g/dL
   • Razão normalizada internacional (INR) ≥ 1,5
8. Evidência de hipertensão portal significativa, como gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) ≥ 10 mmHg; presença atual ou história de varizes esofágicas ou abdominais, sangramento varicoso ou esplenomegalia > 12 cm de comprimento na imagem
9. Evidência atual ou história de ascite que requer diuréticos ou paracentese, ou encefalopatia hepática
10. Evidência atual ou história de encefalopatia hepática

11. Qualquer um dos seguintes resultados anormais de testes laboratoriais na triagem:

    • Contagem de plaquetas < 90.000 células/mm3
    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 3.000 células/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.500 células/mm3

    • Hemoglobina

      • < 11 g/dL para mulheres
      • < 12 g/dL para homens
    • Concentração de creatinina sérica ≥ 1,5 × LSN
    • Depuração de creatinina confirmada (CrCl) < 50 mL/min por Cockroft-Gault ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 80 mL/min na triagem, com base na equação de Cockcroft-Gault
    • Alfa-fetoproteína ≥ 100 ng/mL
12. Evidência de outra forma de hepatite viral ou outra forma de doença hepática (p.
13. Histórico de carcinoma hepatocelular

14. Pacientes com qualquer um dos seguintes:

    • Transtorno alimentar atual ou abuso de álcool

    • Ingestão excessiva de álcool, definida da seguinte forma:

      • > 20 g/dia para mulheres (1,5 bebidas alcoólicas padrão) ou
      • > 30 g/dia para homens (2,0 bebidas alcoólicas padrão).
      • Uma bebida padrão contém 14 g de álcool: 360 mL de cerveja, 150 mL de vinho ou 45 mL de destilados
    • Na opinião do investigador, um padrão de uso de álcool que interferirá na condução do estudo
    • Abuso de drogas nos últimos 6 meses antes da triagem, com exceção de canabinóides e seus derivados

15. História anterior ou evidência atual de qualquer um dos seguintes:

    • Doença mediada imunologicamente (p. permitido)
    • Distúrbio retiniano ou distúrbio oftalmológico clinicamente relevante
    • Qualquer malignidade dentro de 5 anos antes da triagem. As exceções são malignidades dermatológicas superficiais (por exemplo, células escamosas ou câncer de pele basocelular tratado com intenção curativa) ou carcinoma in situ do colo do útero tratado com sucesso.
    • Cardiomiopatia ou doença isquêmica cardíaca ou cerebrovascular significativa (incluindo história de angina, infarto do miocárdio ou procedimento intervencionista para doença arterial coronariana)
    • Doença pulmonar crônica (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) associada a comprometimento funcional
    • Pancreatite
    • Transtorno psiquiátrico grave ou descontrolado (por exemplo, depressão, condição maníaca, psicose, disfunção cognitiva aguda e/ou crônica, comportamento suicida e recaída no abuso de substâncias)
    • Transplante de medula óssea ou órgão sólido

16. Outra condição médica significativa que pode exigir intervenção durante o estudo. Pacientes com qualquer condição grave que, na opinião do investigador, impeça a avaliação da resposta ou torne improvável que o curso contemplado de terapia e acompanhamento possa ser concluído. Pacientes para os quais a participação no estudo aumentaria seu risco.

    Exclusões com base no uso de medicamentos concomitantes

17. Qualquer prescrição ou produto fitoterápico que não seja aprovado pelo investigador
18. Terapia com um agente imunomodulador, IFN-alfa (IFN alfa-2a ou IFN alfa-2b, ou IFN alfa-2a ou alfa-2b peguilado), agente citotóxico ou corticosteroides sistêmicos dentro de 12 meses antes da triagem e durante o estudo
19. Uso de heparina ou varfarina durante o estudo
20. Antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou antivirais para tratamento de infecção ativa que não seja HBV dentro de 14 dias antes da randomização do estudo ou durante o estudo
21. Tratamento de longo prazo (> 2 semanas) antes ou durante o estudo com agentes de alto risco de nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade, a menos que seja aprovado pelo monitor médico
22. Recebimento de terapia imunossupressora sistêmica dentro de 3 meses antes da triagem ou durante o estudo
23. Histórico ou evidência de qualquer intolerância ou hipersensibilidade ao LNF, RTV ou outras substâncias que fazem parte do medicamento do estudo

24. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes:

    • Medicamentos ou alimentos que são conhecidos como indutores ou inibidores moderados ou fortes do CYP3A4
    • Drogas conhecidas por prolongar o intervalo PR ou QT, a menos que descrito de outra forma neste protocolo
    • Estatinas, devido à inibição da síntese de mevalonato, que reduz a prenilação de proteínas
25. Uso concomitante de medicamentos contraindicados na bula do RTV