En studie av Lonafarnib med eller uten ritonavir hos pasienter med HDV (LOWR-5)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å følge studieprosedyrer og gi skriftlig samtykke
2. 18 - 65 år
3. Kroppsmasseindeks (BMI) på ≥ 18 kg/m2 og veier ≥ 45 kg
4. CHD-infeksjon av minst 6 måneders varighet dokumentert ved en positiv HDV antistoff (Ab) test og HDV RNA ≥ 3 log10/mL ved qPCR ved studiestart
5. Serum ALT > øvre grense for normalområdet (ULN) og < 10 × ULN
6. Leverbiopsi innen 12 måneder etter dag 1 som viser tegn på kronisk hepatitt. Hvis ingen leverbiopsi er tilgjengelig, må pasienten være villig til å samtykke til og ikke ha kontraindikasjon for leverbiopsi
7. EKG som ikke viser akutt iskemi eller klinisk signifikant abnormitet og et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) < 450 ms for mannlige pasienter og < 460 ms for kvinnelige pasienter
8. Utvidet netthinneundersøkelse ≤ 1 år før screening: For pasienter med diabetes, hypertensjon eller andre risikofaktorer for netthinnesykdom, utført av en autorisert øyespesialist; for alle andre pasienter, en normal netthinneundersøkelse vurdert av etterforskeren eller en autorisert øyespesialist
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke adekvate prevensjonsmetoder under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinnelige pasienter i fertil alder er alle de unntatt pasienter som er kirurgisk sterile, som har medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller som er minst 1 år postmenopausale.

For kvinner: 2 av følgende prevensjonsmetoder, hvor minst 1 er en barrieremetode:

• Hormonelle prevensjonsmidler i ≥ 3 måneder før screening
• Intrauterin enhet (IUD) på plass ≥ 3 måneder før screening
• Dobbelbarrieremetoder (bruk av kondom [mannlig partner] med enten membran med spermicid eller livmorhalshette med spermicid) fra screening
• Kirurgisk sterilisering av partneren (vasektomi ≥ 1 måned før screening)

For menn:

• Kirurgisk sterilisering (vasektomi ≥ 1 måned før screening) eller

• Begge følgende prevensjonsmetoder fra screening:

  • Bruk kondom konsekvent og riktig
  • Partneren må godta å bruke et hormonelt prevensjonsmiddel eller en ikke-hormonell barrieremetode (spiral eller diafragma med sæddrepende middel eller livmorhalshette med sæddrepende middel)

Ekskluderingskriterier:

Generelle unntak

1. Deltakelse i en klinisk studie med, eller bruk av, et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før screening
2. Tidligere bruk av LNF.

3. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. Mannlige pasienter må bekrefte at deres kvinnelige seksuelle partnere ikke er gravide. Kvinnelige pasienter må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [hCG]) innen 24 timer før starten av ethvert forsøksmiddel).

   Utelukkelser basert på sykdom

4. Nåværende eller tidligere historie med dekompensert leversykdom (Child-Pugh klasse B eller C)
5. Samtidig infisert med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C-virus (HCV).
6. Positive resultater for HIV eller HCV Ab ved screening. Pasienter med positiv HCV Ab ved screening tillates dersom de har fullført et kurativt antiviralt regime og har dokumentert upåviselig HCV RNA i minst 3 måneder før screening og ved screening.

7. Tidligere historie eller nåværende bevis på dekompensert leversykdom, definert som ett av følgende ved screening:

   • Bilirubinnivå ≥ 2,5 mg/dL med mindre det skyldes Gilberts sykdom
   • Serumalbuminnivå < 3,0 g/dL
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≥ 1,5
8. Bevis for signifikant portal hypertensjon som hepatisk venetrykkgradient (HVPG) ≥ 10 mmHg; nåværende tilstedeværelse eller historie med esophageal eller abdominal varicer, variceal blødning eller splenomegali > 12 cm lengde på bildediagnostikk
9. Nåværende bevis eller historie med ascites som krever diuretika eller paracentese, eller hepatisk encefalopati
10. Nåværende bevis eller historie med hepatisk encefalopati

11. Noen av følgende unormale laboratorietestresultater ved screening:

    • Blodplateantall < 90 000 celler/mm3
    • Antall hvite blodlegemer (WBC) < 3000 celler/mm3
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1500 celler/mm3

    • Hemoglobin

      • < 11 g/dL for kvinner
      • < 12 g/dL for menn
    • Serumkreatininkonsentrasjon ≥ 1,5 × ULN
    • Bekreftet kreatininclearance (CrCl) < 50 mL/min av Cockroft-Gault eller en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 80 mL/min ved screening, basert på Cockcroft-Gault-ligningen
    • Alfa-fetoprotein ≥ 100 ng/ml
12. Bevis på en annen form for viral hepatitt eller en annen form for leversykdom (f.eks. autoimmun leversykdom, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, Wilsons sykdom, alkoholisk leversykdom, alkoholfri steatohepatitt, hemokromatose, alfa-1-anti-trypsin-mangel)
13. Historie med hepatocellulært karsinom

14. Pasienter med noen av følgende:

    • Nåværende spiseforstyrrelse eller alkoholmisbruk

    • Overdreven alkoholinntak, definert som følger:

      • > 20 g/dag for kvinner (1,5 standard alkoholdrikker) eller
      • > 30 g/dag for menn (2,0 standard alkoholdrikker).
      • En standarddrikk inneholder 14 g alkohol: 360 mL øl, 150 mL vin eller 45 mL brennevin
    • Etter etterforskeren mener et alkoholbruksmønster som vil forstyrre studiegjennomføringen
    • Narkotikamisbruk i løpet av de siste 6 månedene før screening, med unntak av cannabinoider og deres derivater

15. Tidligere historie eller nåværende bevis på noe av følgende:

    • Immunologisk mediert sykdom (f.eks. revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, alvorlig psoriasis, systemisk lupus erythematosus) som krever mer enn intermitterende ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner for behandling eller som krever bruk av systemiske kortikosteroider i løpet av 6 måneder før screening (inhalasjonsmedisiner er astmamedisiner) tillatt)
    • Retinal lidelse eller klinisk relevant oftalmisk lidelse
    • Enhver malignitet innen 5 år før screening. Unntak er overfladiske dermatologiske maligniteter (f.eks. plateepitel- eller basalcellehudkreft behandlet med kurativ hensikt), eller vellykket behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen.
    • Kardiomyopati eller signifikant iskemisk hjerte- eller cerebrovaskulær sykdom (inkludert historie med angina, hjerteinfarkt eller intervensjonsprosedyre for koronarsykdom)
    • Kronisk lungesykdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom) assosiert med funksjonssvikt
    • Pankreatitt
    • Alvorlig eller ukontrollert psykiatrisk lidelse (f.eks. depresjon, manisk tilstand, psykose, akutt og/eller kronisk kognitiv dysfunksjon, selvmordsatferd og tilbakefall av rusmisbruk)
    • Benmarg eller solid organtransplantasjon

16. Annen betydelig medisinsk tilstand som kan kreve intervensjon under studien. Pasienter med en alvorlig tilstand som, etter utforskerens oppfatning, vil utelukke evaluering av respons eller gjøre det usannsynlig at det planlagte behandlingsforløpet og oppfølgingen kan fullføres. Pasienter som vil øke risikoen for deltakelse i studien.

    Utelukkelser basert på samtidig medisinbruk

17. Alle reseptbelagte eller urteprodukter som ikke er godkjent av etterforskeren
18. Behandling med et immunmodulerende middel, IFN-alfa (IFN alfa-2a eller IFN alfa-2b, eller pegylert IFN alfa-2a eller alfa-2b), cytotoksisk middel eller systemiske kortikosteroider innen 12 måneder før screening og under studien
19. Bruk av heparin eller warfarin under studien
20. Systemiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale midler for behandling av annen aktiv infeksjon enn HBV innen 14 dager før studierandomisering eller under studien
21. Langtidsbehandling (> 2 uker) før eller under studien med midler som har høy risiko for nefrotoksisitet eller levertoksisitet med mindre det er godkjent av medisinsk monitor
22. Mottak av systemisk immunsuppressiv terapi innen 3 måneder før screening eller under studien
23. Anamnese eller bevis for eventuell intoleranse eller overfølsomhet overfor LNF, RTV eller andre stoffer som er en del av studiemedisinen

24. Samtidig bruk av noen av følgende:

    • Medisiner eller matvarer som er kjente moderate eller sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4
    • Legemidler som er kjent for å forlenge PR- eller QT-intervallet med mindre annet er beskrevet i denne protokollen
    • Statiner, på grunn av hemming av mevalonatsyntese, som reduserer proteinprenylering
25. Samtidig bruk av medisiner kontraindisert i forskrivningsinformasjonen for RTV