Lonafarnib 联合或不联合利托那韦治疗 HDV 患者的研究 (LOWR-5)

纳入标准：

1. 愿意并能够遵守研究程序并提供书面同意
2. 18 - 65 岁
3. 体重指数 (BMI) ≥ 18 kg/m2 且体重 ≥ 45 kg
4. 在研究开始时通过 HDV 抗体 (Ab) 检测阳性和通过 qPCR 检测到 HDV RNA ≥ 3 log10/mL 证明至少 6 个月的 CHD 感染
5. 血清 ALT > 正常范围上限 (ULN) 且 < 10 × ULN
6. 在第 1 天后的 12 个月内进行肝活检，证明有慢性肝炎的证据。 如果没有肝活检，患者必须愿意同意并且没有肝活检禁忌症
7. 心电图显示无急性缺血或临床显着异常，且针对心率校正的 QT 间期 (QTcF) 男性患者 < 450 毫秒，女性患者 < 460 毫秒
8. 筛查前 ≤ 1 年的散瞳视网膜检查：对于患有糖尿病、高血压或其他视网膜疾病危险因素的患者，由有执照的眼科专家进行；对于所有其他患者，由研究者或有执照的眼科专家评估的正常视网膜检查
9. 有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内使用适当的避孕方法。 有生育能力的女性患者是除手术绝育、有医学证明的卵巢功能衰竭或绝经后至少 1 年的患者以外的所有患者。

对于女性：以下避孕方法中的 2 种，其中至少一种是屏障方法：

• 筛选前≥ 3 个月的激素避孕药
• 筛选前 ≥ 3 个月放置宫内节育器 (IUD)
• 双屏障方法（使用避孕套 [男性伴侣] 和带有杀精子剂的隔膜或带有杀精子剂的宫颈帽）筛查
• 伴侣的手术绝育（输精管结扎术≥筛选前 1 个月）

对于男性：

• 手术绝育（输精管结扎术≥筛查前 1 个月）或

• 从以下两种避孕方法中筛选：

  • 始终如一地正确使用安全套
  • 伴侣必须同意使用激素避孕药或非激素屏障方法（宫内节育器或杀精子隔膜或杀精子宫颈帽）

排除标准：

一般排除

1. 在筛选前 30 天内参与或使用任何研究药物的临床试验
2. 以前使用过 LNF。

3. 怀孕或哺乳期的女性患者。 男性患者必须确认其女性性伴侣没有怀孕。 女性患者必须在开始使用任何研究药物前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）。

   基于疾病的排除

4. 目前或既往有失代偿性肝病病史（Child-Pugh B 级或 C 级）
5. 合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）。
6. 筛查时 HIV 或 HCV 抗体呈阳性结果。 筛选时 HCV Ab 阳性的患者如果完成了治愈性抗病毒治疗方案，并且在筛选前和筛选时至少 3 个月内记录到无法检测到 HCV RNA，则允许他们参加。

7. 失代偿性肝病的既往病史或当前证据，在筛选时定义为以下任何一项：

   • 胆红素水平≥ 2.5 mg/dL，除非是由于吉尔伯特病
   • 血清白蛋白水平 < 3.0 g/dL
   • 国际标准化比值（INR）≥1.5
8. 显着门脉高压的证据，例如肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg；当前存在或存在食管或腹部静脉曲张、静脉曲张出血或影像学上 > 12 cm 的脾肿大
9. 需要利尿剂或腹腔穿刺术或肝性脑病的当前证据或腹水病史
10. 肝性脑病的当前证据或病史

11. 筛选时出现以下任何异常实验室测试结果：

    • 血小板计数 < 90,000 个细胞/mm3
    • 白细胞 (WBC) 计数 < 3,000 个细胞/mm3
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,500 个细胞/mm3

    • 血红蛋白

      • < 11 g/dL 女性
      • 男性 < 12 克/分升
    • 血清肌酐浓度 ≥ 1.5 × ULN
    • Cockroft-Gault 确认的肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 或筛选时估计的肾小球滤过率 (eGFR) > 80 mL/min，基于 Cockcroft-Gault 方程
    • 甲胎蛋白 ≥ 100 ng/mL
12. 另一种病毒性肝炎或另一种肝病的证据（例如，自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、威尔逊氏病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症）
13. 肝细胞癌史

14. 具有以下任何一项的患者：

    • 当前饮食失调或酗酒

    • 过量饮酒，定义如下：

      • > 女性每天 20 克（1.5 标准酒精饮料）或
      • > 男性每天 30 克（2.0 标准酒精饮料）。
      • 一份标准饮料含有 14 克酒精：360 毫升啤酒、150 毫升葡萄酒或 45 毫升烈酒
    • 研究者认为，饮酒模式会干扰研究进行
    • 筛选前 6 个月内滥用药物，大麻素及其衍生物除外

15. 以下任何一项的既往病史或当前证据：

    • 免疫介导的疾病（例如，类风湿性关节炎、炎症性肠病、严重牛皮癣、系统性红斑狼疮），需要超过间歇性非甾体类抗炎药治疗或需要在筛选前 6 个月内使用全身性皮质类固醇（吸入性哮喘药物是允许）
    • 视网膜疾病或临床相关眼科疾病
    • 筛选前 5 年内的任何恶性肿瘤。 例外情况是浅表皮肤恶性肿瘤（例如，以治愈为目的治疗的鳞状细胞或基底细胞皮肤癌），或成功治疗的宫颈原位癌。
    • 心肌病或显着缺血性心脑血管疾病（包括心绞痛、心肌梗塞或冠状动脉疾病介入手术史）
    • 与功能障碍相关的慢性肺病（如慢性阻塞性肺病）
    • 胰腺炎
    • 严重或不受控制的精神障碍（例如抑郁症、躁狂症、精神病、急性和/或慢性认知功能障碍、自杀行为和药物滥用复发）
    • 骨髓或实体器官移植

16. 研究期间可能需要干预的其他重要医疗状况。 患有任何严重疾病的患者，根据研究者的意见，将排除对反应的评估或使预期的治疗过程和随访不可能完成。 参与研究会增加风险的患者。

    基于同时用药的排除

17. 未经研究者批准的任何处方药或草药产品
18. 在筛选前 12 个月内和研究期间使用免疫调节剂、IFN-alfa（IFN alfa-2a 或 IFN alfa-2b，或聚乙二醇化 IFN alfa-2a 或 alfa-2b）、细胞毒剂或全身性皮质类固醇治疗
19. 研究期间使用肝素或华法林
20. 在研究随机分组前 14 天内或研究期间，全身性抗生素、抗真菌药或抗病毒药用于治疗 HBV 以外的活动性感染
21. 在研究之前或期间使用具有高肾毒性或肝毒性风险的药物进行长期治疗（> 2 周），除非得到医疗监督员的批准
22. 筛选前 3 个月内或研究期间接受全身免疫抑制治疗
23. 对 LNF、RTV 或作为研究药物一部分的其他物质的任何不耐受或超敏反应的历史或证据

24. 同时使用以下任何一项：

    • 已知中度或强诱导剂或 CYP3A4 抑制剂的药物或食物
    • 除非本方案中另有说明，否则已知会延长 PR 或 QT 间期的药物
    • 他汀类药物，由于抑制甲羟戊酸合成，从而减少蛋白质异戊二烯化
25. 同时使用 RTV 处方信息中禁忌的药物