Badanie lonafarnibu z rytonawirem lub bez rytonawiru u pacjentów z HDV (LOWR-5)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do przestrzegania procedur badawczych i wyrażenia pisemnej zgody
2. 18 - 65 lat
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18 kg/m2 i masa ciała ≥ 45 kg
4. Zakażenie CHD trwające co najmniej 6 miesięcy udokumentowane dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HDV (Ab) i RNA HDV ≥ 3 log10/ml metodą qPCR na początku badania
5. AlAT w surowicy > górna granica normy (GGN) i < 10 × GGN
6. Biopsja wątroby w ciągu 12 miesięcy od dnia 1 wykazująca objawy przewlekłego zapalenia wątroby. Jeśli biopsja wątroby nie jest dostępna, pacjent musi wyrazić zgodę i nie mieć przeciwwskazań do biopsji wątroby
7. EKG wykazujące brak ostrego niedokrwienia lub klinicznie istotnych nieprawidłowości oraz odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTcF) < 450 ms u mężczyzn i < 460 ms u kobiet
8. Badanie rozszerzonej siatkówki ≤ 1 rok przed badaniem przesiewowym: U pacjentów z cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym lub innymi czynnikami ryzyka choroby siatkówki, wykonane przez licencjonowanego okulistę; w przypadku wszystkich innych pacjentów normalne badanie siatkówki w ocenie badacza lub licencjonowanego okulisty
9. Pacjentki w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to wszystkie pacjentki z wyjątkiem pacjentów bezpłodnych chirurgicznie, z udokumentowaną medycznie niewydolnością jajników lub co najmniej 1 rok po menopauzie.

Dla kobiet: 2 z następujących metod antykoncepcji, z których co najmniej 1 jest metodą mechaniczną:

• Hormonalne środki antykoncepcyjne przez ≥ 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) założona ≥ 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Metody podwójnej bariery (stosowanie prezerwatywy [partner] z diafragmą ze środkiem plemnikobójczym lub kapturkiem naszyjkowym ze środkiem plemnikobójczym) przed badaniem przesiewowym
• Sterylizacja chirurgiczna partnera (wazektomia ≥ 1 miesiąc przed skriningiem)

Dla mężczyzn:

• Sterylizacja chirurgiczna (wazektomia ≥ 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym) lub

• Obie z następujących metod antykoncepcji z badania przesiewowego:

  • Konsekwentnie i prawidłowo używaj prezerwatywy
  • Partner musi wyrazić zgodę na stosowanie hormonalnej antykoncepcji lub niehormonalnej mechanicznej metody antykoncepcji (wkładka wewnątrzmaciczna lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym)

Kryteria wyłączenia:

Wyłączenia ogólne

1. Uczestnictwo w badaniu klinicznym lub stosowanie jakiegokolwiek środka badanego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym
2. Poprzednie użycie LNF.

3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Pacjenci płci męskiej muszą potwierdzić, że ich partnerki seksualne nie są w ciąży. Pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leku badanego).

   Wykluczenia na podstawie choroby

4. Obecna lub przebyta w przeszłości niewyrównana choroba wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha)
5. Współzakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
6. Pozytywne wyniki dla HIV lub HCV Ab podczas badania przesiewowego. Pacjenci z dodatnim wynikiem HCV Ab podczas skriningu są dopuszczani, jeśli ukończyli kuracyjny schemat leczenia przeciwwirusowego i mają udokumentowane niewykrywalne RNA HCV przez co najmniej 3 miesiące przed skriningiem i w czasie screeningu.

7. Przeszła historia lub obecne dowody niewyrównanej choroby wątroby, zdefiniowanej jako którekolwiek z poniższych podczas badań przesiewowych:

   • Stężenie bilirubiny ≥ 2,5 mg/dl, chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
   • Stężenie albuminy w surowicy < 3,0 g/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥ 1,5
8. Dowody na znaczne nadciśnienie wrotne, takie jak gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) ≥ 10 mmHg; aktualna obecność lub historia żylaków przełyku lub brzucha, krwawienia z żylaków lub splenomegalia > 12 cm długości w badaniu obrazowym
9. Aktualne dowody lub historia wodobrzusza wymagającego leków moczopędnych lub paracentezy lub encefalopatii wątrobowej
10. Aktualne dowody lub historia encefalopatii wątrobowej

11. Którykolwiek z poniższych nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

    • Liczba płytek krwi < 90 000 komórek/mm3
    • Liczba białych krwinek (WBC) < 3000 komórek/mm3
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500 komórek/mm3

    • Hemoglobina

      • < 11 g/dl dla kobiet
      • < 12 g/dl dla mężczyzn
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 × GGN
    • Potwierdzony klirens kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min metodą Cockrofta-Gaulta lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 80 ml/min w badaniu przesiewowym na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta
    • Alfa-fetoproteina ≥ 100 ng/ml
12. Dowody na inną postać wirusowego zapalenia wątroby lub inną postać choroby wątroby (np. autoimmunologiczna choroba wątroby, pierwotna marskość żółciowa, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, choroba Wilsona, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, hemochromatoza, niedobór alfa-1-antytrypsyny)
13. Historia raka wątrobowokomórkowego

14. Pacjenci z którymkolwiek z poniższych:

    • Obecne zaburzenia odżywiania lub nadużywanie alkoholu

    • Nadmierne spożycie alkoholu, zdefiniowane w następujący sposób:

      • > 20 g dziennie dla kobiet (1,5 standardowego napoju alkoholowego) lub
      • > 30 g dziennie dla mężczyzn (2,0 standardowe napoje alkoholowe).
      • Standardowy napój zawiera 14 g alkoholu: 360 ml piwa, 150 ml wina lub 45 ml spirytusu
    • Zdaniem badacza wzorzec spożywania alkoholu będzie kolidował z przebiegiem badania
    • Nadużywanie narkotyków w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem kannabinoidów i ich pochodnych

15. Wcześniejsza historia lub aktualne dowody na którekolwiek z poniższych:

    • Choroba o podłożu immunologicznym (np. reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, ciężka łuszczyca, toczeń rumieniowaty układowy), która wymaga więcej niż okresowego podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub która wymaga stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (wziewne leki na astmę są dozwolony)
    • Zaburzenia siatkówki lub istotne klinicznie zaburzenia oczu
    • Każdy nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Wyjątkiem są powierzchowne nowotwory skóry (np. rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry leczony z zamiarem wyleczenia) lub skutecznie leczony rak szyjki macicy in situ.
    • Kardiomiopatia lub istotna choroba niedokrwienna serca lub choroba naczyń mózgowych (w tym dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub interwencja w chorobie wieńcowej w wywiadzie)
    • Przewlekła choroba płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc) związana z upośledzeniem czynnościowym
    • Zapalenie trzustki
    • Ciężkie lub niekontrolowane zaburzenie psychiczne (np. depresja, stan maniakalny, psychoza, ostra i/lub przewlekła dysfunkcja poznawcza, zachowania samobójcze i nawrót nadużywania substancji)
    • Przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego

16. Inny istotny stan chorobowy, który może wymagać interwencji podczas badania. Pacjenci z jakimkolwiek poważnym stanem, który w opinii badacza wykluczałby ocenę odpowiedzi lub sprawiał, że ukończenie rozważanego przebiegu terapii i obserwacji było mało prawdopodobne. Pacjenci, u których udział w badaniu zwiększyłby ryzyko.

    Wyłączenia oparte na równoczesnym stosowaniu leków

17. Każdy produkt na receptę lub ziołowy, który nie został zatwierdzony przez badacza
18. Terapia środkiem immunomodulującym, IFN-alfa (IFN alfa-2a lub IFN alfa-2b lub pegylowanym IFN alfa-2a lub alfa-2b), środkiem cytotoksycznym lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym i podczas badania
19. Stosowanie heparyny lub warfaryny podczas badania
20. Ogólnoustrojowe antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe stosowane w leczeniu aktywnego zakażenia innego niż HBV w ciągu 14 dni przed randomizacją do badania lub w trakcie badania
21. Długotrwałe leczenie (> 2 tygodnie) przed badaniem lub w jego trakcie środkami o wysokim ryzyku nefrotoksyczności lub hepatotoksyczności, chyba że zostało to zatwierdzone przez monitora medycznego
22. Otrzymanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania
23. Historia lub dowody na jakąkolwiek nietolerancję lub nadwrażliwość na LNF, RTV lub inne substancje, które są częścią badanego leku

24. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z poniższych:

    • Leki lub pokarmy, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4
    • Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR lub QT, chyba że w niniejszym protokole opisano inaczej
    • Statyny, ze względu na hamowanie syntezy mewalonianu, co zmniejsza prenylację białek
25. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazanych w drukach informacyjnych dla RTV