En undersøgelse af Lonafarnib med eller uden ritonavir hos patienter med HDV (LOWR-5)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at overholde studieprocedurer og give skriftligt samtykke
2. 18 - 65 år
3. Body mass index (BMI) på ≥ 18 kg/m2 og vejer ≥ 45 kg
4. CHD-infektion af mindst 6 måneders varighed dokumenteret ved en positiv HDV-antistof (Ab)-test og HDV RNA ≥ 3 log10/mL ved qPCR ved studiestart
5. Serum ALT > øvre grænse for normalområdet (ULN) og < 10 × ULN
6. Leverbiopsi inden for 12 måneder efter dag 1, der viser tegn på kronisk hepatitis. Hvis ingen leverbiopsi er tilgængelig, skal patienten være villig til at give sit samtykke til og ikke have kontraindikation for leverbiopsi
7. EKG'er, der ikke viser akut iskæmi eller klinisk signifikant abnormitet og et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) < 450 ms for mandlige patienter og < 460 ms for kvindelige patienter
8. Dilateret nethindeundersøgelse ≤ 1 år før screening: Til patienter med diabetes, hypertension eller andre risikofaktorer for nethindesygdom, udført af en autoriseret øjenspecialist; for alle andre patienter en normal nethindeundersøgelse vurderet af investigator eller en autoriseret øjenspecialist
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er alle dem undtagen patienter, der er kirurgisk sterile, som har medicinsk dokumenteret ovariesvigt, eller som er mindst 1 år postmenopausale.

For kvinder: 2 af følgende præventionsmetoder, hvor mindst 1 er en barrieremetode:

• Hormonelle præventionsmidler i ≥ 3 måneder før screening
• Intrauterin enhed (IUD) på plads ≥ 3 måneder før screening
• Dobbeltbarrieremetoder (brug af kondom [mandlig partner] med enten mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening
• Kirurgisk sterilisering af partneren (vasektomi ≥ 1 måned før screening)

For mænd:

• Kirurgisk sterilisation (vasektomi ≥ 1 måned før screening) el

• Begge følgende præventionsmetoder fra screening:

  • Brug kondom konsekvent og korrekt
  • Partneren skal acceptere at bruge et hormonelt præventionsmiddel eller en ikke-hormonel barrieremetode (spiral eller mellemgulv med sæddræbende middel eller livmoderhalshætte med sæddræbende middel)

Ekskluderingskriterier:

Generelle undtagelser

1. Deltagelse i et klinisk forsøg med eller brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før screening
2. Tidligere brug af LNF.

3. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Mandlige patienter skal bekræfte, at deres kvindelige seksuelle partnere ikke er gravide. Kvindelige patienter skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [hCG]) inden for 24 timer før starten af ​​ethvert forsøgsmiddel).

   Udelukkelser baseret på sygdom

4. Nuværende eller tidligere historie med dekompenseret leversygdom (Child-Pugh klasse B eller C)
5. Samtidig inficeret med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-virus (HCV).
6. Positive resultater for HIV eller HCV Ab ved screening. Patienter med et positivt HCV Ab ved screening er tilladt, hvis de har gennemført et helbredende antiviralt regime og har dokumenteret upåviselig HCV RNA i mindst 3 måneder før screening og ved screening.

7. Tidligere historie eller nuværende tegn på dekompenseret leversygdom, defineret som et af følgende ved screening:

   • Bilirubinniveau ≥ 2,5 mg/dL, medmindre det skyldes Gilberts sygdom
   • Serumalbuminniveau < 3,0 g/dL
   • International normaliseret ratio (INR) ≥ 1,5
8. Bevis på signifikant portal hypertension såsom hepatisk venetrykgradient (HVPG) ≥ 10 mmHg; nuværende tilstedeværelse eller historie med esophageal eller abdominal varicer, variceal blødning eller splenomegali > 12 cm længde på billeddannelse
9. Aktuelt bevis eller historie med ascites, der kræver diuretika eller paracentese eller hepatisk encefalopati
10. Aktuelt bevis eller historie med hepatisk encefalopati

11. Enhver af følgende unormale laboratorietestresultater ved screening:

    • Blodpladeantal < 90.000 celler/mm3
    • Antal hvide blodlegemer (WBC) < 3.000 celler/mm3
    • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.500 celler/mm3

    • Hæmoglobin

      • < 11 g/dL for kvinder
      • < 12 g/dL for mænd
    • Serumkreatininkoncentration ≥ 1,5 × ULN
    • Bekræftet kreatininclearance (CrCl) < 50 mL/min af Cockroft-Gault eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 80 mL/min ved screening, baseret på Cockcroft-Gault-ligningen
    • Alfa-føtoprotein ≥ 100 ng/ml
12. Tegn på en anden form for viral hepatitis eller en anden form for leversygdom (f.eks. autoimmun leversygdom, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitis, Wilsons sygdom, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, hæmokromatose, alfa-1-anti-trypsin-mangel)
13. Historie om hepatocellulært karcinom

14. Patienter med nogen af ​​følgende:

    • Aktuel spiseforstyrrelse eller alkoholmisbrug

    • Overdreven alkoholindtagelse, defineret som følger:

      • > 20 g/dag for kvinder (1,5 standard alkoholdrikke) eller
      • > 30 g/dag for mænd (2,0 standard alkoholdrikke).
      • En standarddrik indeholder 14 g alkohol: 360 ml øl, 150 ml vin eller 45 ml spiritus
    • Efter efterforskerens mening et alkoholforbrugsmønster, der vil forstyrre undersøgelsens gennemførelse
    • Stofmisbrug inden for de seneste 6 måneder før screening, med undtagelse af cannabinoider og deres derivater

15. Tidligere historie eller aktuelle beviser for et af følgende:

    • Immunologisk medieret sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, svær psoriasis, systemisk lupus erythematosus), der kræver mere end intermitterende nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling, eller som kræver brug af systemiske kortikosteroider i de 6 måneder før screening (inhalationsmedicin er astmamedicin) tilladt)
    • Nethindelidelse eller klinisk relevant oftalmisk lidelse
    • Enhver malignitet inden for 5 år før screening. Undtagelser er overfladiske dermatologiske maligniteter (f.eks. pladecelle- eller basalcellehudkræft behandlet med helbredende hensigter) eller vellykket behandlet in-situ carcinom i livmoderhalsen.
    • Kardiomyopati eller signifikant iskæmisk hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom (inklusive anamnes på angina, myokardieinfarkt eller interventionel procedure for koronararteriesygdom)
    • Kronisk lungesygdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom) forbundet med funktionsnedsættelse
    • Pancreatitis
    • Alvorlig eller ukontrolleret psykiatrisk lidelse (f.eks. depression, manisk tilstand, psykose, akut og/eller kronisk kognitiv dysfunktion, selvmordsadfærd og tilbagefald af stofmisbrug)
    • Knoglemarv eller solid organtransplantation

16. Anden væsentlig medicinsk tilstand, der kan kræve intervention under undersøgelsen. Patienter med enhver alvorlig tilstand, som efter investigatorens mening ville udelukke evaluering af respons eller gøre det usandsynligt, at det påtænkte behandlingsforløb og opfølgning kunne fuldføres. Patienter, for hvem deltagelse i undersøgelsen ville øge deres risiko.

    Udelukkelser baseret på samtidig brug af medicin

17. Ethvert recept eller urteprodukt, der ikke er godkendt af efterforskeren
18. Behandling med et immunmodulerende middel, IFN-alfa (IFN alfa-2a eller IFN alfa-2b, eller pegyleret IFN alfa-2a eller alfa-2b), cytotoksisk middel eller systemiske kortikosteroider inden for 12 måneder før screening og under undersøgelsen
19. Brug af heparin eller warfarin under undersøgelsen
20. Systemiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler til behandling af anden aktiv infektion end HBV inden for 14 dage før randomisering af undersøgelsen eller under undersøgelsen
21. Langtidsbehandling (> 2 uger) før eller under undersøgelsen med midler, der har en høj risiko for nefrotoksicitet eller hepatotoksicitet, medmindre det er godkendt af den medicinske monitor
22. Modtagelse af systemisk immunsuppressiv behandling inden for 3 måneder før screening eller under undersøgelsen
23. Anamnese eller bevis for enhver intolerance eller overfølsomhed over for LNF, RTV eller andre stoffer, der er en del af undersøgelseslægemidlet

24. Samtidig brug af et eller flere af følgende:

    • Medicin eller fødevarer, der er kendte moderate eller stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4
    • Lægemidler, der vides at forlænge PR- eller QT-intervallet, medmindre andet er beskrevet i denne protokol
    • Statiner, på grund af hæmning af mevalonatsyntese, hvilket reducerer protein prenylering
25. Samtidig brug af medicin kontraindiceret i ordinationsinformationen til RTV