Een studie van Lonafarnib met of zonder ritonavir bij patiënten met HDV (LOWR-5)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om studieprocedures na te leven en schriftelijke toestemming te geven
2. 18 - 65 jaar oud
3. Body mass index (BMI) van ≥ 18 kg/m2 en weegt ≥ 45 kg
4. CHZ-infectie van ten minste 6 maanden gedocumenteerd door een positieve HDV-antilichaam (Ab)-test en HDV-RNA ≥ 3 log10/ml door qPCR bij aanvang van het onderzoek
5. Serum ALT > bovengrens van het normale bereik (ULN) en < 10 × ULN
6. Leverbiopsie binnen 12 maanden na dag 1 die tekenen van chronische hepatitis aantoont. Als er geen leverbiopsie beschikbaar is, moet de patiënt bereid zijn in te stemmen met en geen contra-indicatie hebben voor een leverbiopsie
7. ECG's die geen acute ischemie of klinisch significante afwijkingen vertonen en een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) < 450 ms voor mannelijke patiënten en < 460 ms voor vrouwelijke patiënten
8. Onderzoek van het uitgezette netvlies ≤ 1 jaar voor screening: Voor patiënten met diabetes, hypertensie of andere risicofactoren voor netvliesaandoeningen, uitgevoerd door een gediplomeerd oogarts; voor alle andere patiënten, een normaal netvliesonderzoek zoals beoordeeld door de onderzoeker of een erkende oogarts
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn alle patiënten, behalve patiënten die chirurgisch steriel zijn, die medisch gedocumenteerd ovarieel falen hebben, of die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn.

Voor vrouwen: 2 van de volgende anticonceptiemethodes, waarvan minstens 1 een barrièremethode is:

• Hormonale anticonceptiva gedurende ≥ 3 maanden vóór screening
• Intra-uterien apparaat (IUD) geplaatst ≥ 3 maanden voor screening
• Methoden met dubbele barrière (gebruik van condoom [mannelijke partner] met een diafragma met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) vanaf screening
• Chirurgische sterilisatie van de partner (vasectomie ≥ 1 maand voor screening)

Voor mannen:

• Chirurgische sterilisatie (vasectomie ≥ 1 maand voor screening) of

• Beide van de volgende anticonceptiemethoden uit screening:

  • Gebruik consequent en correct een condoom
  • De partner moet akkoord gaan met het gebruik van een hormonaal anticonceptiemiddel of een niet-hormonale barrièremethode (spiraaltje of pessarium met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel)

Uitsluitingscriteria:

Algemene uitsluitingen

1. Deelname aan een klinisch onderzoek met of gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen vóór de screening
2. Eerder gebruik van LNF.

3. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Mannelijke patiënten moeten bevestigen dat hun vrouwelijke seksuele partners niet zwanger zijn. Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [hCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van een onderzoeksmiddel).

   Uitsluitingen op basis van ziekte

4. Huidige of eerdere geschiedenis van gedecompenseerde leverziekte (Child-Pugh klasse B of C)
5. Gelijktijdig geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het hepatitis C-virus (HCV).
6. Positieve uitslag op HIV of HCV Ab bij screening. Patiënten met een positieve HCV Ab bij screening worden toegelaten als ze een curatief antiviraal regime hebben gevolgd en gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening en bij de screening ondetecteerbaar HCV-RNA hebben aangetoond.

7. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van gedecompenseerde leverziekte, gedefinieerd als een van de volgende bij screening:

   • Bilirubinespiegel ≥ 2,5 mg/dl, tenzij door de ziekte van Gilbert
   • Serumalbuminegehalte < 3,0 g/dL
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥ 1,5
8. Bewijs van significante portale hypertensie zoals hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) ≥ 10 mmHg; huidige aanwezigheid of voorgeschiedenis van slokdarm- of abdominale varices, varicesbloeding of splenomegalie > 12 cm lengte op beeldvorming
9. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van ascites waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn, of hepatische encefalopathie
10. Huidig ​​​​bewijs of geschiedenis van hepatische encefalopathie

11. Een van de volgende abnormale laboratoriumtestresultaten bij screening:

    • Aantal bloedplaatjes < 90.000 cellen/mm3
    • Aantal witte bloedcellen (WBC) < 3.000 cellen/mm3
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.500 cellen/mm3

    • Hemoglobine

      • < 11 g/dL voor vrouwen
      • < 12 g/dL voor mannen
    • Serumcreatinineconcentratie ≥ 1,5 × ULN
    • Bevestigde creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min volgens Cockroft-Gault of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) > 80 ml/min bij screening, gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking
    • Alfa-foetoproteïne ≥ 100 ng/ml
12. Bewijs van een andere vorm van virale hepatitis of een andere vorm van leverziekte (bijv. auto-immuunziekte, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, ziekte van Wilson, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, hemochromatose, alfa-1-anti-trypsine-deficiëntie)
13. Geschiedenis van hepatocellulair carcinoom

14. Patiënten met een van de volgende:

    • Huidige eetstoornis of alcoholmisbruik

    • Overmatig alcoholgebruik, als volgt gedefinieerd:

      • > 20 g/dag voor vrouwen (1,5 standaard alcoholische dranken) of
      • > 30 g/dag voor mannen (2,0 standaard alcoholische dranken).
      • Een standaarddrank bevat 14 g alcohol: 360 ml bier, 150 ml wijn of 45 ml sterke drank
    • Naar de mening van de onderzoeker een alcoholgebruikspatroon dat het studiegedrag verstoort
    • Drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening, met uitzondering van cannabinoïden en hun derivaten

15. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van een van de volgende:

    • Immunologisch gemedieerde ziekte (bijv. reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, ernstige psoriasis, systemische lupus erythematosus) die meer dan intermitterende niet-steroïde anti-inflammatoire medicatie vereist voor de behandeling of waarvoor het gebruik van systemische corticosteroïden nodig is in de 6 maanden voorafgaand aan de screening (inhalatiemedicatie voor astma is toegestaan)
    • Netvliesaandoening of klinisch relevante oogheelkundige aandoening
    • Elke maligniteit binnen 5 jaar voor screening. Uitzonderingen zijn oppervlakkige dermatologische maligniteiten (bijv. plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom die curatief zijn behandeld), of met succes behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals.
    • Cardiomyopathie of significante ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte (inclusief voorgeschiedenis van angina pectoris, myocardinfarct of interventieprocedure voor coronaire hartziekte)
    • Chronische longziekte (bijv. chronische obstructieve longziekte) geassocieerd met functionele beperkingen
    • Pancreatitis
    • Ernstige of ongecontroleerde psychiatrische stoornis (bijv. depressie, manische toestand, psychose, acute en/of chronische cognitieve disfunctie, suïcidaal gedrag en terugval van middelenmisbruik)
    • Beenmerg- of solide orgaantransplantatie

16. Andere significante medische aandoening die mogelijk interventie tijdens het onderzoek vereist. Patiënten met een ernstige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, evaluatie van de respons onmogelijk maakt of het onwaarschijnlijk maakt dat de geplande therapiekuur en follow-up kunnen worden voltooid. Patiënten voor wie deelname aan de studie hun risico zou verhogen.

    Uitsluitingen op basis van gelijktijdig medicatiegebruik

17. Elk recept of kruidenproduct dat niet is goedgekeurd door de onderzoeker
18. Therapie met een immunomodulerend middel, IFN-alfa (IFN alfa-2a of IFN alfa-2b, of gepegyleerd IFN alfa-2a of alfa-2b), cytotoxisch middel of systemische corticosteroïden binnen 12 maanden vóór screening en tijdens het onderzoek
19. Gebruik van heparine of warfarine tijdens het onderzoek
20. Systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen voor de behandeling van een andere actieve infectie dan HBV binnen 14 dagen vóór randomisatie van het onderzoek of tijdens het onderzoek
21. Langdurige behandeling (> 2 weken) voor of tijdens het onderzoek met middelen die een hoog risico op nefrotoxiciteit of hepatotoxiciteit hebben, tenzij goedgekeurd door de medische monitor
22. Ontvangst van systemische immunosuppressieve therapie binnen 3 maanden vóór screening of tijdens het onderzoek
23. Geschiedenis of bewijs voor enige intolerantie of overgevoeligheid voor LNF, RTV of andere stoffen die deel uitmaken van het onderzoeksgeneesmiddel

24. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende:

    • Medicijnen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn
    • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR- of QT-interval verlengen, tenzij anders beschreven in dit protocol
    • Statines, vanwege remming van mevalonaatsynthese, die eiwitprenylatie vermindert
25. Gelijktijdig gebruik van medicijnen gecontra-indiceerd in de voorschrijfinformatie voor RTV