IL-1ra:n annosaluetutkimus kohtalaisesta tai vaikeasta TBI-potilaille (IL1ra)

Tavoite

Oletuksena on, että kasvava annos anti-inflammatorista lääkettä, rekombinanttia ihmisen interleukiini-1-reseptorin antagonistia (IL-1ra, Kineret) moduloi traumaattisesti vaurioituneiden aivojen tulehdustilaa, mikä vaimentaa TBI:n jälkeen tapahtuvia vahingollisia prosesseja.

Opintojen suunnittelu

Vaikka eri annoksia Anakinraa on käytetty tutkimuksissa, ei ole tietoa siitä, mikä muodostaa lääkkeen optimoidun pitoisuuden. Tämän rajoituksen korjaamiseksi nykyinen tutkimus on kaksoissokkoutettu satunnaistettu kliininen annos-vastetutkimus, jossa käytetään lumelääkettä (n = 20), 1,5 g ("väliannos") tai (n = 20) ja 3,0 g (" suuri annos")(n=20) Anakinraa saatiin ensimmäiset 48 tuntia (lääke/plasebo annettiin aluksi 500 mg:n infuusioboluksena ja myöhemmin 1 g:n tai 2,5 g:n infuusiona 48 tunnin ajan). Näin ollen yhteensä n = 60 potilasta otetaan mukaan. Näytekokoanalyysit ovat osoittaneet, että potilaiden määrä on riittävä havaitsemaan erot tulehdusvasteessa, mikä mitataan sytokiinimittauksilla aivomikrodialyysillä.

Näiden potilaiden lopputuloksen sijaismarkkereina useat aivovaurion proteiinibiomarkkerit ja synnynnäisten immuunivasteiden proteiinit kvantifioidaan käyttämällä ELISA- ja multiplex-määritystekniikkaa. Tutkijat haluavat myös käyttää radiologisia tekniikoita, kuten magneettikuvausta aivojen valkoisen aineen vaurioiden tutkimiseen ja positroniemissiotomografiaa mikroglian aktivaatioasteen arvioimiseen. Kaikkia näitä menetelmiä käytetään arvioitaessa hoidon mahdollista hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna.

Tämäntyyppisellä tutkimussuunnitelmalla se minimoi harhaa ja hämmennystä, jotka voivat vaikuttaa tutkimukseen.

Potilaiden rekrytointi

Tutkimusryhmä tunnistaa potilaat, joilla on kliininen diagnoosi vaikeasta tai kohtalaisesta TBI:sta, päivittäisessä osaston neurokriittisen hoidon yksikön kokouksessa. Potilailta, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, pyydetään suostumusta, jos he ovat tajuissaan tai jos lähisukulainen on paikalla. Jos ei, suostumus oletetaan, koska tiedämme Anakinran olevan turvallinen ja terapeuttinen ikkuna on todennäköisesti kapea. Cambridgen Addenbrooken sairaalan nykyisellä potilaskuormalla tutkijat pitävät mahdollisena rekrytoida yksi potilas viikossa, joten rekrytointivaihe kestää noin kaksi vuotta.

Näytteenotto

Kaikki näytteenotto suoritetaan akuutin vaiheen aikana, kun potilas on tajuton neurokriittisen hoidon osastolla. Mikrodialyysikoettimista otetaan näytteitä tunnin välein. Aivojen tulehdusaktiivisuuden arvioimiseksi tehdään positroniemissiotomografia ensimmäisen viikon aikana ja 2-3 viikon kuluttua. Magneettikuvaus tehdään ensimmäisten 2-3 viikon aikana ja sitten 6 kuukauden kuluttua. Potilaan adaptiivisen immuunivasteen mittaamiseksi aivospesifisille proteiineille suoritetaan erityisiä autoimmunisaatiomäärityksiä potilaan verelle 1-3 päivänä vamman jälkeen sekä 2-3 viikon kuluttua.

Tehohoitovaiheen aikana veristä ja aivo-selkäydinnesteestä otetaan näytteitä kahdesti päivässä (noin 3 ml näytteenottoaikaa kohti osastoa kohti, tilavuuksia, joita emme katso potilaalle haitallisiksi) ja kerätään yhdessä tunnin välein otettujen mikrodialysaattinestenäytteiden kanssa 7 ensimmäisen päivän aikana. sisäänpääsystä lähtien. Verinäytteet otetaan myös poliklinikan seurannassa 6 ja 12 kuukautta vamman jälkeen. Potilasnäytteet anonymisoidaan ja säilytetään -80 celsiusasteessa Cambridgen yliopiston Kliinisen neurotieteiden laitoksen neurokirurgian osastolla ennen analyysiä.

Sytokiineja, lääkettä ja biomarkkereita ei voida mitata kaikista mikrodialyysinäytteistä tilavuusrajoitusten vuoksi. Lisäksi uskomme, että 6 tunnin ajallinen erottelukyky on todennäköisesti riittävä lääkkeen aivopitoisuudelle, kun taas 12 tuntia riittää seerumissa. APP ja tau mitataan myös 6 tunnin välein. Ainoa parametri, joka analysoidaan tunnin välein mikrodialyysissä, ovat sytokiinit ja kemokiinit luminex-paneelin kautta.

Kliininen seuranta

Potilaita seurataan klinikalla 6 ja 12 kuukautta trauman jälkeen kyselylomakkeella käyttämällä neurokirurgisten potilaiden standardoituja tulosmittauksia, mukaan lukien kultainen standardi laajennettu Glasgow-tulospiste ja lyhyt lomake 36.