中度至重度 TBI 患者的 IL-1ra 剂量范围研究 (IL1ra)

目的

假设是增加剂量的抗炎药重组人白介素 1 受体拮抗剂（IL-1ra，Kineret）将调节创伤性大脑的炎症状态，这将减弱 TBI 后发生的损伤过程。

学习规划

虽然在试验中使用了不同剂量的阿那白滞素，但尚不清楚药物的最佳浓度是什么。 为了解决这一局限性，目前的研究将是一项双盲随机临床方式的剂量反应研究，使用安慰剂 (n=20)、1.5 g（“中等剂量”）或（n=20）和 3.0 g（“高剂量”）（n=20）的阿那白滞素提供前 48 小时（药物/安慰剂最初以 500 mg 输注推注给药，后来以 1g 或 2.5g 输注给药 48 小时）。 因此，将包括总共 n=60 名患者。 样本量分析表明，患者数量足以检测炎症反应的差异，如使用脑微透析细胞因子测量所衡量的那样。

作为这些患者结果的替代标志物，脑损伤的几种蛋白质生物标志物和先天免疫反应的蛋白质将使用称为 ELISA 和多重测定技术的技术进行量化。 研究人员还希望使用放射学技术，例如磁共振成像来研究大脑白质束的损伤，以及使用正电子发射断层扫描来评估小胶质细胞激活的程度。 所有这些方法都将用于评估治疗与安慰剂相比的潜在益处。

通过这种类型的研究设计，它将最大限度地减少可能影响研究的偏差和混杂因素。

患者招募

临床诊断为重度和中度 TBI 的患者将由研究小组在每日部门神经重症监护病房会议上确定。 如果有意识或近亲在场，将征求符合纳入标准的患者的同意/同意。 如果没有，将假定同意，因为我们知道 Anakinra 是安全的，并且可能存在狭窄的治疗窗口。 根据剑桥 Addenbrooke 医院目前的患者负荷，研究人员认为每周招募一名患者是可能的，因此估计招募阶段大约需要两年时间才能完成。

采样

当患者在神经重症监护室失去知觉时，所有采样都将在急性期进行。 微透析探针每小时取样一次。 为了评估大脑中的炎症活动，将在第一周内和 2-3 周后进行正电子发射断层扫描。 磁共振成像将在前 2-3 周进行，然后在 6 个月后进行。 为了测量患者对大脑特定蛋白质的适应性免疫反应，将在受伤后第 1-3 天以及 2-3 周后对患者血液进行专门的自身免疫测定。

在重症监护阶段，每天采集两次血液和脑脊液（每个隔间每次采样时间约 3mL，我们认为对患者无害的体积）并将在前 7 天与每小时微透析液样本一起收集从入学。 还将在受伤后 6 个月和 12 个月时在门诊诊所采集血液样本。 在分析之前，患者样本将被匿名化并储存在剑桥大学临床神经科学系神经外科分部的 -80 摄氏度。

由于体积限制，不可能从所有微透析样品中测量细胞因子、药物和生物标志物。 此外，我们认为 6 小时的时间分辨率可能足够药物在大脑中的浓度，而 12 小时的时间分辨率在血清中就足够了。 APP 和 tau 也将每 6 小时测量一次。 在微透析中每小时分析的唯一参数是通过 luminex 面板的细胞因子和趋化因子。

临床随访

患者将在创伤后 6 个月和 12 个月通过问卷调查进行门诊随访，使用神经外科患者的标准化结果测量，包括黄金标准扩展格拉斯哥结果评分和简表 36。