Étude sur la gamme de doses d'IL-1ra pour les patients atteints d'un traumatisme crânien modéré à grave (IL1ra)

But

L'hypothèse est qu'une dose croissante de l'antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 humaine recombinante anti-inflammatoire (IL-1ra, Kineret) modulera l'état inflammatoire du cerveau traumatisé, ce qui atténuera les processus préjudiciables qui se produisent après un TBI.

Étudier le design

Bien que différentes doses d'Anakinra aient été utilisées dans des essais, on ne sait pas ce qui constitue une concentration optimisée du médicament. Pour remédier à cette limitation, l'étude actuelle sera une étude dose-réponse de manière clinique randomisée en double aveugle, utilisant un placebo (n = 20), 1,5 g ("dose intermédiaire") ou (n = 20) et 3,0 g (" dose élevée") (n = 20) d'Anakinra administrée pendant les 48 premières heures (médicament/placebo administré initialement sous forme de bolus de perfusion de 500 mg, puis sous forme de perfusion de 1 g ou 2,5 g pendant 48 heures). Ainsi, un total de n = 60 patients seront inclus. Des analyses de taille d'échantillon ont indiqué que le nombre de patients est suffisant pour détecter des différences dans la réponse inflammatoire mesurée par des mesures de cytokines à l'aide de la microdialyse cérébrale.

En tant que marqueurs de substitution des résultats pour ces patients, plusieurs biomarqueurs protéiques des lésions cérébrales et des protéines des réponses immunitaires innées seront quantifiés à l'aide de techniques appelées ELISA et de la technologie de dosage multiplex. Les chercheurs souhaitent également utiliser des techniques radiologiques, telles que l'imagerie par résonance magnétique pour étudier les dommages dans les voies de la substance blanche dans le cerveau et la tomographie par émission de positrons pour évaluer le degré d'activation microgliale. Toutes ces méthodes seront utilisées pour évaluer le bénéfice potentiel du traitement vs placebo.

Par ce type de conception d'étude, il minimisera les biais et les facteurs de confusion qui peuvent influencer l'étude.

Recrutement de patients

Les patients avec un diagnostic clinique de TBI sévère et modéré seront identifiés par l'équipe de recherche lors de la réunion quotidienne de l'unité de soins neuro-critiques départementale. Les patients répondant aux critères d'inclusion seront approchés pour consentement/assentiment s'ils sont conscients ou si un proche parent est présent. Si ce n'est pas le cas, le consentement sera présumé car nous savons qu'Anakinra est sûr et qu'il y aura probablement une fenêtre thérapeutique étroite. Avec la charge actuelle de patients à l'hôpital Addenbrooke de Cambridge, les enquêteurs estiment qu'il est possible de recruter un patient par semaine, estimant ainsi que la phase de recrutement prendra environ deux ans.

Échantillonnage

Tous les prélèvements seront effectués pendant la phase aiguë lorsque le patient est inconscient dans l'unité de soins neuro-critiques. Les sondes de microdialyse sont prélevées toutes les heures. Pour évaluer l'activité inflammatoire dans le cerveau, une tomographie par émission de positrons sera réalisée au cours de la première semaine et après 2-3 semaines. L'imagerie par résonance magnétique sera réalisée les 2-3 premières semaines puis après 6 mois. Pour mesurer la réponse immunitaire adaptative du patient aux protéines spécifiques du cerveau, des tests d'auto-immunisation spécialisés seront effectués sur le sang du patient au jour 1-3 suivant la blessure ainsi qu'après 2-3 semaines.

Pendant la phase de soins intensifs, le sang et le liquide céphalo-rachidien seront prélevés deux fois par jour (environ 3 ml par temps de prélèvement et par compartiment, volumes que nous ne jugeons pas nocifs pour le patient) et seront collectés avec des échantillons de liquide de microdialysat toutes les heures les 7 premiers jours dès l'admission. Le sang sera également prélevé lors d'une clinique externe de suivi à 6 et 12 mois après la blessure. Les échantillons de patients seront anonymisés et stockés à -80 degC dans la Division de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Université de Cambridge avant analyse.

Il ne sera pas possible de mesurer les cytokines, le médicament et les biomarqueurs de tous les échantillons de microdialyse en raison de contraintes de volume. De plus, nous pensons qu'une résolution temporelle de 6 heures est probablement adéquate pour la concentration cérébrale du médicament alors que 12 heures sont suffisantes dans le sérum. APP et tau seront également mesurés toutes les 6 heures. Le seul paramètre qui sera analysé toutes les heures en microdialyse est la cytokine et les chimiokines à travers un panel luminex.

Suivi clinique

Les patients seront suivis lors d'une visite à la clinique à 6 et 12 mois après le traumatisme par une enquête par questionnaire utilisant des mesures de résultats standardisées chez les patients neurochirurgicaux, y compris le score de résultat étendu de Glasgow et le formulaire court 36.