IL-1ra Dos-range-studie för patienter med måttlig till svår TBI (IL1ra)

Syfte

Hypotesen är att en ökande dos av det antiinflammatoriska läkemedlet rekombinant humant Interleukin-1 receptorantagonist (IL-1ra, Kineret) kommer att modulera det inflammatoriska tillståndet i den traumatiskt skadade hjärnan, vilket kommer att dämpa de skadliga processer som uppstår efter TBI.

Studera design

Även om olika doser av Anakinra har använts i försök finns det ingen kunskap om vad som utgör en optimerad koncentration av läkemedlet. För att ta itu med denna begränsning kommer den aktuella studien att vara en dos-respons-studie på ett dubbelblind randomiserat kliniskt sätt, med placebo (n=20), 1,5 g ("mellandos") eller (n=20) och 3,0 g (" hög dos")(n=20) av Anakinra gav de första 48 timmarna (läkemedel/placebo administrerat initialt som 500 mg infusionsbolus och senare som en 1g eller 2,5g infusion under 48 timmar). Totalt kommer alltså n=60 patienter att ingå. Provstorleksanalyser har visat att antalet patienter är tillräckligt för att upptäcka skillnader i det inflammatoriska svaret mätt med cytokinmätningar med cerebral mikrodialys.

Som surrogatmarkörer för resultat för dessa patienter kommer flera proteinbiomarkörer för hjärnskada och proteiner från de medfödda immunsvaren att kvantifieras med hjälp av tekniker som kallas ELISA och multiplexanalysteknik. Utredarna vill också använda radiologiska tekniker, såsom magnetisk resonanstomografi för att studera skador i vita substanser i hjärnan och positronemissionstomografi för att bedöma graden av mikroglial aktivering. Alla dessa metoder kommer att användas för att bedöma den potentiella nyttan av behandlingen jämfört med placebo.

Genom denna typ av studiedesign kommer den att minimera fördomar och förvirringar som kan påverka studien.

Patientrekrytering

Patienter med en klinisk diagnos av svår och måttlig TBI kommer att identifieras av forskargruppen vid det dagliga avdelningsmötet för neurokritiska vårdenheter. Patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att kontaktas för samtycke/samtycke om de är medvetna eller om anhöriga är närvarande. Om inte, kommer samtycke att antas eftersom vi vet att Anakinra är säkert och det sannolikt kommer att finnas ett smalt terapeutiskt fönster. Med den nuvarande patientbelastningen vid Addenbrooke's Hospital, Cambridge, anser utredarna att det är möjligt att rekrytera en patient per vecka, och uppskattar därmed att rekryteringsfasen kommer att ta ungefär två år att slutföra.

Provtagning

All provtagning kommer att göras under den akuta fasen då patienten är medvetslös på den neurokritiska vården. Mikrodialyssonder provtas varje timme. För att bedöma inflammatorisk aktivitet i hjärnan kommer positronemissionstomografi att utföras inom den första veckan och efter 2-3 veckor. Magnetisk resonanstomografi kommer att utföras de första 2-3 veckorna och sedan efter 6 månader. För att mäta patientens adaptiva immunsvar mot hjärnspecifika proteiner kommer specialiserade autoimmuniseringsanalyser att utföras på patientblod dag 1-3 efter skadan samt efter 2-3 veckor.

Under intensivvårdsfasen kommer blod och cerebrospinalvätska att tas två gånger per dag (cirka 3mL per provtagningstid per avdelning, volymer som vi inte bedömer som skadliga för patienten) och kommer att samlas in tillsammans med mikrodialysatvätskeprover varje timme de första 7 dagarna från antagning. Blodprover kommer också att tas på en poliklinikuppföljning 6 och 12 månader efter skadan. Patientprover kommer att anonymiseras och lagras vid -80°C i avdelningen för neurokirurgi, Institutionen för klinisk neurovetenskap, University of Cambridge före analys.

Det kommer inte att vara möjligt att mäta cytokiner, läkemedlet och biomarkörer från alla mikrodialysprover på grund av volymbegränsningar. Dessutom tror vi att en tidsmässig upplösning på 6 timmar förmodligen är tillräcklig för läkemedlets hjärnkoncentration medan 12 timmar är tillräckligt i serum. APP och tau kommer också att mätas var 6:e ​​timme. Den enda parametern som kommer att analyseras varje timme i mikrodialys är cytokin och kemokiner genom en luminexpanel.

Klinisk uppföljning

Patienterna kommer att följas upp vid ett klinikbesök 6 och 12 månader efter traumat genom enkätundersökning med standardiserade resultatmått hos neurokirurgiska patienter inklusive den utökade gyllene standarden Glasgow Outcome Score och Short Form 36.