Badanie zakresu dawek IL-1ra dla pacjentów z TBI o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (IL1ra)

Cel

Hipoteza jest taka, że ​​rosnąca dawka leku przeciwzapalnego, rekombinowanego antagonisty receptora ludzkiej interleukiny-1 (IL-1ra, Kineret) będzie modulować stan zapalny mózgu po urazie, co osłabi procesy szkodliwe, które występują po TBI.

Projekt badania

Chociaż w badaniach stosowano różne dawki Anakinry, nie ma wiedzy na temat optymalnego stężenia leku. Aby rozwiązać to ograniczenie, obecne badanie będzie badaniem dawka-odpowiedź w podwójnie ślepej, randomizowanej formie klinicznej, z zastosowaniem placebo (n = 20), 1,5 g („dawka pośrednia”) lub (n = 20) i 3,0 g („dawka pośrednia”) wysoka dawka”) (n=20) Anakinry zapewniała przez pierwsze 48 godzin (lek/placebo podawane początkowo jako infuzja 500 mg w bolusie, a później jako infuzja 1 g lub 2,5 g przez 48 godzin). Zatem łącznie zostanie włączonych n=60 pacjentów. Analizy wielkości próbek wykazały, że liczba pacjentów jest wystarczająca do wykrycia różnic w odpowiedzi zapalnej, co oceniono za pomocą pomiarów cytokin przy użyciu mikrodializy mózgowej.

Jako zastępcze markery wyniku dla tych pacjentów, kilka biomarkerów białkowych uszkodzenia mózgu i białek wrodzonej odpowiedzi immunologicznej zostanie oznaczonych ilościowo przy użyciu technik zwanych ELISA i technologii testów multipleksowych. Badacze chcą również wykorzystać techniki radiologiczne, takie jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego do badania uszkodzeń dróg istoty białej w mózgu oraz pozytonową tomografię emisyjną do oceny stopnia aktywacji mikrogleju. Wszystkie te metody zostaną wykorzystane do oceny potencjalnych korzyści leczenia w porównaniu z placebo.

Dzięki temu rodzajowi projektu badania zminimalizuje się stronniczość i czynniki zakłócające, które mogą mieć wpływ na badanie.

Rekrutacja Pacjentów

Pacjenci z kliniczną diagnozą ciężkiego i umiarkowanego TBI zostaną zidentyfikowani przez zespół badawczy na codziennym spotkaniu oddziału neuro-krytycznej opieki. Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną poproszeni o zgodę/zgodę, jeśli są przytomni lub jeśli są obecni najbliżsi krewni. Jeśli nie, zostanie przyjęta zgoda, ponieważ wiemy, że Anakinra jest bezpieczna i prawdopodobnie będzie istniało wąskie okno terapeutyczne. Przy obecnej liczbie pacjentów w Addenbrooke's Hospital w Cambridge badacze uważają, że możliwa jest rekrutacja jednego pacjenta tygodniowo, szacując w ten sposób, że faza rekrutacji potrwa około dwóch lat.

Próbowanie

Wszystkie pobieranie próbek zostanie przeprowadzone podczas ostrej fazy, gdy pacjent jest nieprzytomny na oddziale intensywnej terapii neurologicznej. Sondy do mikrodializy są pobierane co godzinę. Aby ocenić aktywność zapalną w mózgu, w pierwszym tygodniu i po 2-3 tygodniach zostanie wykonana pozytonowa tomografia emisyjna. Rezonans magnetyczny będzie wykonywany przez pierwsze 2-3 tygodnie, a następnie po 6 miesiącach. Aby zmierzyć adaptacyjną odpowiedź immunologiczną pacjenta na białka specyficzne dla mózgu, specjalistyczne testy autoimmunizacji zostaną przeprowadzone na krwi pacjenta w 1-3 dniu po urazie, a także po 2-3 tygodniach.

Podczas fazy intensywnej terapii próbki krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego będą pobierane dwa razy dziennie (około 3 ml na czas pobierania próbek na przedział, objętości, które nie uznamy za szkodliwe dla pacjenta) i będą pobierane razem z godzinowymi próbkami płynu do mikrodializatu przez pierwsze 7 dni od przyjęcia. Krew zostanie również pobrana w ambulatorium po 6 i 12 miesiącach od urazu. Próbki pacjentów zostaną zanonimizowane i będą przechowywane przed analizą w temperaturze -80 stopni C w Oddziale Neurochirurgii Wydziału Neuronauk Klinicznych Uniwersytetu Cambridge.

Pomiar cytokin, leku i biomarkerów we wszystkich próbkach mikrodializy nie będzie możliwy ze względu na ograniczenia objętościowe. Ponadto uważamy, że rozdzielczość czasowa 6 godzin jest prawdopodobnie odpowiednia dla stężenia leku w mózgu, podczas gdy 12 godzin jest wystarczające w surowicy. APP i tau będą również mierzone co 6 godzin. Jedynym parametrem, który będzie analizowany co godzinę w mikrodializie, są cytokiny i chemokiny przez panel luminex.

Obserwacja kliniczna

Pacjenci będą kontrolowani podczas wizyty w klinice po 6 i 12 miesiącach od urazu za pomocą kwestionariusza z wykorzystaniem standardowych miar wyników u pacjentów neurochirurgicznych, w tym złotego standardu rozszerzonego Glasgow Outcome Score i Short Form 36.