Studio sull'intervallo di dose di IL-1ra per pazienti con trauma cranico da moderato a grave (IL1ra)

Scopo

L'ipotesi è che una dose crescente del farmaco antinfiammatorio antagonista del recettore dell'interleuchina-1 umano ricombinante (IL-1ra, Kineret) modulerà lo stato infiammatorio del cervello traumatizzato, che attenuerà i processi dannosi che si verificano dopo il trauma cranico.

Progettazione dello studio

Sebbene negli studi siano state utilizzate diverse dosi di Anakinra, non si sa cosa costituisca una concentrazione ottimizzata del farmaco. Per affrontare questa limitazione, l'attuale studio sarà uno studio dose-risposta in doppio cieco, randomizzato, utilizzando placebo (n=20), 1,5 g ("dose intermedia") o (n=20) e 3,0 g ("dose intermedia") o (n=20) e 3,0 g (" dose elevata")(n=20) di Anakinra ha fornito le prime 48 ore (farmaco/placebo somministrato inizialmente come infusione in bolo da 500 mg e successivamente come infusione da 1 g o 2,5 g per 48 ore). Pertanto, sarà incluso un totale di n=60 pazienti. Le analisi delle dimensioni del campione hanno indicato che il numero di pazienti è sufficiente per rilevare differenze nella risposta infiammatoria misurata con misurazioni di citochine utilizzando la microdialisi cerebrale.

Come marcatori surrogati di esito per questi pazienti, diversi biomarcatori proteici di lesioni cerebrali e proteine ​​delle risposte immunitarie innate saranno quantificati utilizzando tecniche chiamate ELISA e tecnologia di analisi multiplex. I ricercatori desiderano anche utilizzare tecniche radiologiche, come la risonanza magnetica per studiare i danni nei tratti di materia bianca nel cervello e la tomografia a emissione di positroni per valutare il grado di attivazione della microglia. Tutti questi metodi saranno utilizzati per valutare il potenziale beneficio del trattamento rispetto al placebo.

Con questo tipo di disegno dello studio, ridurrà al minimo i pregiudizi e i fattori confondenti che potrebbero influenzare lo studio.

Reclutamento dei pazienti

I pazienti con una diagnosi clinica di trauma cranico grave e moderato saranno identificati dal gruppo di ricerca durante la riunione quotidiana dell'unità di terapia neurocritica dipartimentale. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione verranno contattati per il consenso/assenso se coscienti o se è presente un parente prossimo. In caso contrario, si presumerà il consenso poiché sappiamo che Anakinra è sicuro ed è probabile che ci sia una finestra terapeutica ristretta. Con l'attuale carico di pazienti all'Addenbrooke's Hospital di Cambridge, i ricercatori ritengono possibile reclutare un paziente a settimana, stimando così che la fase di reclutamento richiederà circa due anni per essere completata.

Campionamento

Tutti i campionamenti saranno condotti durante la fase acuta quando il paziente è incosciente nel reparto di terapia neurocritica. Le sonde per microdialisi vengono campionate ogni ora. Per valutare l'attività infiammatoria nel cervello, la tomografia ad emissione di positroni verrà eseguita entro la prima settimana e dopo 2-3 settimane. La risonanza magnetica verrà eseguita le prime 2-3 settimane e poi dopo 6 mesi. Per misurare la risposta immunitaria adattativa del paziente alle proteine ​​specifiche del cervello, verranno eseguiti test di autoimmunizzazione specializzati sul sangue del paziente al giorno 1-3 dopo la lesione e dopo 2-3 settimane.

Durante la fase di terapia intensiva, il sangue e il liquido cerebrospinale verranno prelevati due volte al giorno (circa 3 ml per tempo di campionamento per compartimento, volumi che non riteniamo dannosi per il paziente) e verranno raccolti insieme a campioni di fluido di microdializzato ogni ora i primi 7 giorni dall'ammissione. Il sangue verrà anche prelevato in un ambulatorio di follow-up a 6 e 12 mesi dopo l'infortunio. I campioni dei pazienti saranno resi anonimi e conservati a -80°C nella Divisione di Neurochirurgia, Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, Università di Cambridge prima dell'analisi.

Non sarà possibile misurare le citochine, il farmaco ei biomarcatori da tutti i campioni di microdialisi a causa dei limiti di volume. Inoltre, riteniamo che una risoluzione temporale di 6 ore sia probabilmente adeguata per la concentrazione cerebrale del farmaco mentre 12 ore sono sufficienti nel siero. Anche APP e tau saranno misurati ogni 6 ore. L'unico parametro che verrà analizzato ogni ora in microdialisi sono le citochine e le chemochine attraverso un pannello luminex.

Follow up clinico

I pazienti saranno seguiti durante una visita clinica a 6 e 12 mesi dopo il trauma mediante questionario di indagine utilizzando misure di esito standardizzate nei pazienti neurochirurgici, incluso il punteggio di risultato Glasgow esteso standard dorato e Short Form 36.