IL-1ra dosisbereikonderzoek voor matige tot ernstige TBI-patiënten (IL1ra)

Doel

De hypothese is dat een toenemende dosis van de ontstekingsremmende recombinante menselijke interleukine-1-receptorantagonist (IL-1ra, Kineret) de ontstekingstoestand van de traumatisch beschadigde hersenen zal moduleren, wat de schadelijke processen die optreden na TBI zal verminderen.

Ontwerp ontwerpen

Hoewel verschillende doses Anakinra in onderzoeken zijn gebruikt, is er geen kennis van wat een geoptimaliseerde concentratie van het medicijn is. Om deze beperking aan te pakken, zal het huidige onderzoek een dosis-responsonderzoek zijn op een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische manier, met placebo (n=20), 1,5 g ("tussenliggende dosis") of (n=20) en 3,0 g (" hoge dosis") (n=20) van Anakinra gedurende de eerste 48 uur (geneesmiddel/placebo aanvankelijk toegediend als bolusinfuus van 500 mg en later als een infuus van 1 g of 2,5 g gedurende 48 uur). Er zullen dus in totaal n=60 patiënten worden geïncludeerd. Analyses op steekproefgrootte hebben aangetoond dat het aantal patiënten voldoende is om verschillen in de ontstekingsreactie te detecteren, gemeten met cytokinemetingen met behulp van cerebrale microdialyse.

Als surrogaatmarkers van uitkomst voor deze patiënten zullen verschillende eiwitbiomarkers van hersenletsel en eiwitten van de aangeboren immuunresponsen worden gekwantificeerd met behulp van technieken genaamd ELISA en multiplex assay-technologie. De onderzoekers willen ook radiologische technieken gebruiken, zoals beeldvorming met magnetische resonantie om beschadigingen in witte stofkanalen in de hersenen te bestuderen en positronemissietomografie om de mate van microgliale activering te beoordelen. Al deze methoden zullen worden gebruikt om het potentiële voordeel van de behandeling versus placebo te beoordelen.

Door dit type onderzoeksopzet worden vooroordelen en confounders die het onderzoek kunnen beïnvloeden, geminimaliseerd.

Werving van patiënten

Patiënten met een klinische diagnose van ernstige en matige TBI zullen door het onderzoeksteam worden geïdentificeerd tijdens de dagelijkse afdelingsvergadering van de neuro-kritische zorgeenheid. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden benaderd voor toestemming/instemming als ze bij bewustzijn zijn of als naaste familieleden aanwezig zijn. Als dit niet het geval is, wordt aangenomen dat u toestemming geeft, aangezien we weten dat Anakinra veilig is en er waarschijnlijk een nauwe therapeutische periode is. Met de huidige patiëntenbelasting in het Addenbrooke's Hospital, Cambridge, achten de onderzoekers het mogelijk om één patiënt per week te rekruteren, waardoor ze schatten dat de rekruteringsfase ongeveer twee jaar in beslag zal nemen.

Bemonstering

Alle bemonstering zal worden uitgevoerd tijdens de acute fase wanneer de patiënt bewusteloos is in de neuro-kritische zorgeenheid. Microdialyse-sondes worden elk uur bemonsterd. Om de ontstekingsactiviteit in de hersenen te beoordelen, wordt binnen de eerste week en na 2-3 weken een positronemissietomografie uitgevoerd. Magnetische resonantie beeldvorming zal de eerste 2-3 weken en daarna na 6 maanden worden uitgevoerd. Om de adaptieve immuunrespons van de patiënt op hersenspecifieke eiwitten te meten, zullen gespecialiseerde auto-immunisatietesten worden uitgevoerd op het bloed van de patiënt op dag 1-3 na het letsel en na 2-3 weken.

Tijdens de intensive care-fase worden twee keer per dag bloed en hersenvocht afgenomen (ongeveer 3 ml per monsternametijd per compartiment, volumes die we niet schadelijk achten voor de patiënt) en worden de eerste 7 dagen samen met uurlijkse microdialysaatvloeistofmonsters afgenomen vanaf toelating. Bloed zal ook worden bemonsterd tijdens een poliklinische follow-up op 6 en 12 maanden na het letsel. Patiëntmonsters worden geanonimiseerd en vóór analyse opgeslagen bij -80°C in de afdeling Neurochirurgie, Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Universiteit van Cambridge.

Vanwege volumebeperkingen zal het niet mogelijk zijn om cytokines, het geneesmiddel en biomarkers van alle microdialysemonsters te meten. Bovendien geloven we dat een temporele resolutie van 6 uur waarschijnlijk voldoende is voor de hersenconcentratie van het geneesmiddel, terwijl 12 uur voldoende is in serum. APP en tau worden ook elke 6 uur gemeten. De enige parameter die elk uur in microdialyse zal worden geanalyseerd, is cytokine en chemokines via een luminex-panel.

Klinische opvolging

Patiënten zullen 6 en 12 maanden na het trauma worden gevolgd tijdens een bezoek aan de kliniek door middel van vragenlijstonderzoek met behulp van gestandaardiseerde uitkomstmaten bij neurochirurgische patiënten, waaronder de gouden standaard uitgebreide Glasgow Outcome Score en Short Form 36.